肝臓に対するインクレチン作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 23590971
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 藤田 尚己 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (80378398)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: インクレチン / 肝細胞 / 糖代謝 / 脂質代謝 / 肝脂肪化 / 肝臓 / GLP-1 / 国際情報交流

研究概要

小腸より分泌されるincretinは膵に対する作用(insulin分泌増強/glucagon分泌抑制)を介して血糖を低下させる。本研究ではincretinの新たなる作用部位として肝臓に着目し、培養実験にて同シグナルの肝細胞内への到達とそれに伴う糖脂質代謝関連遺伝子の発現動態の変化、更には同細胞質内での脂肪分画組成の変化や培養上清中の糖レベルの変化、更には同剤の投与によるマウス肝内での糖脂質代謝の変化を確認した。本研究結果はincretinの新たな糖脂質代謝調節機構としての肝細胞を介した経路の存在を示しており、更なるincretin関連薬の臨床的有用性の可能性を広げた。

研究成果

• [雑誌論文] NASHに対す除鉄療法（瀉血+鉄制限食）が有効であった症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己、竹井謙之.
  • 雑誌名: 消化器の臨床 巻: 17 ページ: 76-81
• [雑誌論文] Branched-chain amino acid supplementation reduces oxidative stress and prolongs survival in rats with advanced liver cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Kobayashi Y, Mifuji-Moroka R, Hara N, Miyachi H, Sugimoto R, Tanaka H, Fujita N, Gabazza EC, Takei Y
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatobiliary and Pancreatic : Duodenal bleeding from a hepatic artery aneurysm (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayasi Y, Iwasa M, Sugimoto R, Mifuji-Moroka R, Fujita N, Takei Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28 ページ: 1256-1256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutrition therapy using a multidiscriplinary team improves survival rates in patients with liver cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Iwata K, Hara N, Hattori A, Ishidome M, Sekiguchi-Fujikawa N, Mifuji-Moroka R, Sugimoto R, Fujita N, Kobayashi Y, Takei Y
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 29 ページ: 1418-1421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of iron-mediated oxidative stress on insulin resistance through the Forkhead box-containing protein O subfamily-1 (FOXO-1) pathway in chronic hepatitis C (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Iwasa M, Miyachi H, Sugimoto R, Tanaka H, Mifuji-Moroka R, Fujita N, Sumida Y, Takei Y
  • 雑誌名: Int J Clin Med 巻: 4 ページ: 10-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of iron-mediated oxidative stress on insulin resistance through the Forkhead box-containing protein O subfamily-1 (FOXO-1) pathway in chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Iwasa M, Miyachi H, Sugimoto R, Tanaka H, Mifuji-Moroka R, Fujita N, Sumida Y, Takei Y.
  • 雑誌名: Int J Clin Med 巻: 4 ページ: 10-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] メタボリック症候群関連因子に及ぼす飲酒習慣の影響-問題飲酒者101例の断酒における前向き研究を含めて- (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己、竹井謙之.
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 56 ページ: 111-119
• [雑誌論文] アルコール性肝障害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己、竹井謙之.
  • 雑誌名: 臨床と研究 巻: 90 ページ: 179-182
• [雑誌論文] Nutrition therapy using a multidiscriplinary team improves survival rates in patients with liver cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Iwata K, Hara N, Hattori A, Ishidome M, Sekiguchi-Fujikawa N, Mifuji-Moroka R, Sugimoto R, Fujita N, Kobayashi Y, Takei Y.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 29 ページ: 1418-1421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatobiliary and Pacreatic: Duodenal bleeding from a hepatic artery aneurysm (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayasi Y, Iwasa M, Sugimoto R, Mifuji-Moroka R, Fujita N, Takei Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28 ページ: 1256-1256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Branced-chain amino acid supplementation reduses oxidative stress and prolongs survival in rats with advanced liver cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Kobayashi Y, Mifuji-Moroka R, Hara N, Miyachi H, Sugimoto R, Tanaka H, Fujita N, Gabazza EC, Takei Y.
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 分子鎖アミノ酸顆粒内服中の肝硬変患者に対する肝不全用経腸栄養剤就寝前追加投与の有効性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉本龍亮，諸岡留美，田中秀明，山本憲彦，藤田尚己, 小林由直, 世古口典子、原なぎさ、岩田加寿子、岩佐元雄、竹井謙之
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 巻: 18 ページ: 272-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] アルコール性肝障害患者にみられる鉄過剰の肝病態への関与と原因としてのhepcidinの発現動態の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，山添尚久，宮地洋英，杉本龍亮，諸岡留美，田中秀明，坂保寛, 岩佐元雄, 友杉直久, 原田雅典, 竹井謙之
  • 雑誌名: アルコールと医学生物学 巻: 32 ページ: 19-23
• [雑誌論文] Molecular epidemiology and genetic history of European-type genotype 3 hepatitis E virus indigenized in the central region of Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Okano H, Kobayashi M, Ito K, Ohmori S, Nomura T, Kato H, Ayada M, Nakano Y, Akachi S, Sugimoto K, Fujita N, Shiraki K, Takei Y, Takahashi M, Okamoto H
  • 雑誌名: Infection Genetics and Evolution 巻: 12 ページ: 1524-1534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional reduction in gray and white matter volume in barins of cirrhotic patients : voxel-based analysis of MRI (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Mifuji-Moroka R, Kuroda M, Moroka H, Fujita N, Kobayashi Y, Adachi Y, Gabazza EC, Matsuda H, Takei Y
  • 雑誌名: Matabolic Brain Disease 巻: 27 ページ: 551-557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver abscess associated with lipoma of the duodenum (2012)
  • 著者名/発表者名: Mifuji-Moroka R, Iwasa M, Sugimoto R, Katsurahara M, Fujita N, Kobayashi Y, Takei Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 27 ページ: 1129-1129
  • 査読あり
• [雑誌論文] New findings regarding the epidemic history and population dynamics of Japan-indigenous genotype 3 hepatitis E virus inferred by molecular evolution (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Takahasi K, Pybus OG, Hashimoto N, Kato H, Okano H, Kobayshi M, Fujita N, Shiraki K, Takei Y, Ayada M, Arai M, Okamoto H, Mishiro S
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 32 ページ: 675-688
  • 査読あり
• [雑誌論文] New findings regarding the epidemic history and population dynamics of Japan-indigenous genotype 3 hepatitis E virus inferred by molecular evolution. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Takahasi K, Pybus OG, Hashimoto N, Kato H, Okano H, Kobayshi M, Fujita N, Shiraki K, Takei Y, Ayada M, Arai M, Okamoto H, Mishiro S.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 32 ページ: 675-688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liver abscess associated with lipoma of the duodenum. (2012)
  • 著者名/発表者名: Rumi Mifuji-Moroka, Motoh Iwasa, Ryosuke Sugimoto, Masaki Katsurahara, Naoki Fujita, Yoshinao Kobayashi and Yoshiyuki Takei.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 27 ページ: 1129-1129
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular epidemiology and genetic history of European-type genotype 3 hepatitis E virus indigenized in the central region of Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Okano H, Kobayashi M, Ito K, Ohmori S, Nomura T, Kato H, Ayada M, Nakano Y, Akachi S, Sugimoto K, Fujita N, Shiraki K, Takei Y, Takahashi M, Okamoto H.
  • 雑誌名: Infection, Genetics and Evolution 巻: 12 ページ: 1524-1534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visceral fat volume predicts new-onset type 2 diabetes in patients with chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Mifuji-Moroka R, Hara N, Ishidome M, Iwata K, Sugimoto R, Takana H, Fujita N, Kobayashi Y, Takei Y
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 94 ページ: 468-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of suppressor of cytokine signaling (SOCS) on hepcidn production in HCV replicon cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyachi H, Kobayashi Y, Reija B, Zaiter YE, Fujita N, Iwasa M, Gabazza EC, Takei Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 364-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcohol consumption and metabolic syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Takei Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 41 ページ: 287-295
  • NAID: 10026943531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron overload in nonalcoholic steatohepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Takei Y
  • 雑誌名: Advances in Clincal Chemistry 巻: 55 ページ: 105-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of treatment efficacy related host factors in chronic hepatitis C by ProteinChip serum analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Nakanishi M, Mukai J, Naito Y, Ichida T, Kaito M, Yoshikawa T, Takei Y
  • 雑誌名: Mol Med 巻: 17 ページ: 70-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcohol consumption and metabolic syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Takei Y.
  • 雑誌名: Hepatology Reasearch 巻: 41 ページ: 287-295
  • NAID: 10026943531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron Overload in Nonalcoholic Steatohepatitis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Takei Y.
  • 雑誌名: Advances in Clincal Chemistry 巻: 55 ページ: 105-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of suppressor of cytokine signaling (SOCS) on hepcidn production in HCV replicon cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyachi H, Kobayashi Y, Reija B, Zaiter YE, Fujita N, Iwasa M, Gabazza EC, Takei Y.
  • 雑誌名: Hepatology Reasearch 巻: 41 ページ: 364-374
  • 査読あり
• [学会発表] アルコール性肝障害患者における各種adipocytokineの動態解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 宮地洋英, 杉本龍亮, 諸岡留美, 田中秀明, 長徹二, 坂保寛, 原田雅典, 岩佐元雄, 長谷川浩司, 竹井謙之
  • 学会等名: 第31回アルコール医学生物学研究会学術集会
  • 発表場所: 高知
• [学会発表] 肝脂肪化やメタボリック症候群関連因子に及ぼす飲酒習慣の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 長谷川浩司, 竹井謙之
  • 学会等名: 第100回日本消化器病学学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 各種肝疾患における鉄過剰の臨床的意義とその成因の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 岩佐元雄, 竹井謙之
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アルコール性肝障害患者におけるhepcidin発現動態の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他7名
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] Increased hepcidin secretion by inflammatory cytokines in patients with alcoholic liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, et al
  • 学会等名: EASL2013
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 2013-04-25
• [学会発表] 肝脂肪化およびメタボリック症候群関連因子に及ぼす飲酒習慣の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他2名
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2013-03-22
• [学会発表] Increased hepcidin secretion by inflammatory cytokines in patients with alcoholic liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Miyachi H, Sugimoto R, Moroka R, Tanaka H, Iwasa M, Tomosugi N, Takei Y
  • 学会等名: EASL2013
  • 発表場所: アムステルダム
• [学会発表] アルコール性および非アルコール性脂肪性肝疾患：病態連繋の共通点と差異 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 岩佐元雄, 竹井謙之
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アルコール性肝障害患者における肝機能等身体に及ぼす飲酒量低減の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 岩佐元雄, 竹井謙之
  • 学会等名: 第35回日本アルコール関連問題学会
  • 発表場所: 岐阜
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLDの発症伸展に及ぼす因子の性差 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 宮地洋英、杉本龍亮, 諸岡留美, 田中秀明，岩佐元雄, 竹井謙之
  • 学会等名: 第9回消化器病における性差医学・医療研究会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] アルコール性肝障害患者におけるhepcidin発現動態の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 宮地洋英、杉本龍亮, 諸岡留美, 坂保寛, 原田雅典, 岩佐元雄, 竹井謙之
  • 学会等名: 第37回日本鉄バイオサイエンス学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アルコール性肝障害患者における肝内酸化ストレスの臨床的意義臨床的意義とその発症機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己, 岩佐元雄, 長徹二, 坂保寛, 原田雅典, 竹井謙之
  • 学会等名: 第48回日本アルコール・薬物医学会
  • 発表場所: 岡山
  • 招待講演
• [学会発表] NAFLDは独立した動脈硬化進展因子である (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，岩佐元雄，伊藤正明、竹井謙之
  • 学会等名: 第50回日本臨床生理学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Impaired bone morphogenetic protein signaling causes hepcidin deficiency and iron overload in patients with chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, et al
  • 学会等名: The 10th JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Impaired bone morphgenetic protein signaling causes hepcidin deficiency in patients with chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, et al
  • 学会等名: 63rd AASLD
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] 断酒は体脂肪量を変化させずに肝脂肪化とインスリン抵抗性を改善する-問題飲酒者101例の断酒における前向き研究より- (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他2名
  • 学会等名: 第16回日本肝臓学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] Iron overload and oxidative stress in alcoholic liver disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, et al
  • 学会等名: 16th World Congress Biomedical Alcohol Research
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2012-09-09
• [学会発表] NAFLDは独立した動脈硬化進展因子である (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他2名
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] 断酒は体脂肪量を変化させずに肝脂肪化とインスリン抵抗性を改善させる-問題飲酒者101例に対する前向き研究より- (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他2名
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] Impaired bone morphgenetic protein signaling causes hepcidin deficiency in patients with chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, et al
  • 学会等名: EASL2012
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2012-04-18
• [学会発表] C型慢性肝炎(CHC)における鉄過剰の病態伸展に及ぼす影響とその原因機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他9名
  • 学会等名: 第109回日本内科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-14
• [学会発表] 心血管イベント発生に及ぼす肝脂肪化の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他2名
  • 学会等名: 第15回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] Hepatic oxidative DNA damage in patients with alcoholic liver disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, et al
  • 学会等名: 6th International Symposium on ALPD and Cirrhosis
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] Hepatic iron overload increases hepatic cancer occurrence in patients with chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他1名
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 慢性肝疾患進展因子としての肝内酸化ストレスの位置付け (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他7名
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-03
• [学会発表] 肝脂肪化の病態に及ぼす影響-NASH vsアルコール性肝障害- (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己,他8名
  • 学会等名: 第97回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-15
• [学会発表] 慢性肝疾患進展因子としての肝内酸化ストレスの位置付け (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，宮地洋英，杉本龍亮，諸岡留美，田中秀明，岩佐元雄，小林由直，竹井謙之
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] C型慢性肝炎患者におけるH.pylori除菌のALT値に及ぼす影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，松岡信良，宮地洋英，杉本龍亮，諸岡留美，田中秀明，岩佐元雄，小林由直，竹井謙之
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Hepatic iron overload increases hepatic cancer occurrence in patients with chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，竹井謙之
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 心血管イベント発生に及ぼす肝脂肪化の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，伊藤正明，竹井謙之
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Ｃ型慢性肝炎におけるhepcidin分泌不全の原因機序の解析（シンポジウム) (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，諸岡留美，竹井謙之
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Ｃ型慢性肝炎(CHC)における鉄過剰の病態伸展に及ぼす影響とその原因機序
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己、宮地洋英、諸岡留美、杉本龍亮、田中秀明、杉本和史、山本憲彦、小林由直、岩佐元雄、竹井謙之
  • 学会等名: 第109回日本内科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired bone morphgenetic protein signaling causes hepcidin deficiency in patients with chronic hepatitis C
  • 著者名/発表者名: Naoki Fujita, Hirohide Miyachi, Ryosuke Sugimoto, Hideaki Tanaka, Rumi Moroka, Yoshinao Kobayashi, Motoh Iwasa, Naohisa Tomosugi, Yoshiyuki Takei
  • 学会等名: EASL
  • 発表場所: バルセロナ
  • 招待講演
• [学会発表] 断酒は体脂肪量を変化させずに肝脂肪化とインスリン抵抗性を改善させる-問題飲酒者101例に対する前向き研究より-
  • 著者名/発表者名: 藤田尚己，岩佐元雄，竹井謙之
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Iron overload and oxidative stress in alcoholic liver disease
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Cho T, Saka Y, Iwasa M, Harada M, Takei Y
  • 学会等名: 16th World Congress Biomedical Alcohol Research
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] Impaired bone morphgenetic protein signaling causes hepcidin deficiency in patients with chronic hepatitis C
  • 著者名/発表者名: Naoki Fujita, Motoh Iwasa, Yoshiyuki Takei.
  • 学会等名: 63rd AASLD
  • 発表場所: ボストン
  • 招待講演