ヒトＴＣＦ－４アイソフォームによる造腫瘍能獲得は低酸素依存性である

• 研究課題/領域番号: 23590999
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 古賀 浩徳 久留米大学, 医学部, 講師 (90268855)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 肝臓学 / Wntシグナル / 低酸素 / TCF / Wnt / TCF-4 / HIF / リン酸化

研究概要

Wntシグナル伝達系は発生や発癌過程において極めて重要な役割を担っている。これまで私たちは、Wntシグナル伝達系の中枢転写因子であるTCF-4のisoformを14種クローニングし、そのisoformに内在するモチーフ「SxxSS」の機能に着目している。今回の研究によって、このモチーフを失うことが細胞の「低酸素耐性」を亢進させ、腫瘍形成に有利に働くことを明らかにした。その機序として、「SxxSS」の欠失がVHLの発現低下を介してHIF-2αの安定化を誘導することが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] CD34+ cell therapy is safe and effective in slowing the decline of hepatic reserve function in patients with decompensated liver cirrhosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Torimura T, Iwamoto H, Kurogi J, Inoue H, Hori Y, Sumie S, Fukushima N, Sakata M, Koga H, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: (in press) 号: 10 ページ: 1830-1838
  • DOI: 10.1111/jgh.12622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metronomic chemotherapy : possible clinical application in advanced hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Torimura T, Iwamoto H, Nakamura T, Koga H, Ueno T, Kerbel RS, Sata M.
  • 雑誌名: Transl Oncol 巻: 6 ページ: 511-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] 低酸素環境におけるβ-catenin-TCF-4相互作用と肝癌の悪性化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳,Kim Miran,中村徹,ほか
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 57 ページ: 485-490
• [雑誌論文] 妊娠中に発症し胎児に腹水を認めた自己免疫性肝炎の1例 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伏見崇,古賀浩徳,上妻友隆,ほか
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 54 ページ: 780-786
  • NAID: 130003384488
  • 査読あり
• [雑誌論文] The SxxSS motif of T-cell factor-4 isoforms modulates Wnt/β-catenin signal activation in hepatocellular carcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Koga H, Shin TH, et al.（3番目）
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 336 号: 2 ページ: 359-369
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.03.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of T-cell factor-4 isoform-responsive target genes in hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomimaru Y, Koga H, Yano H, et al.（2番目）
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 33 号: 7 ページ: 1100-1112
  • DOI: 10.1111/liv.12188
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probiotics promote rapid-turnover protein production by restoring gut flora in patients with alcoholic liver cirrhosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koga H, Tamiya Y, Mitsuyama K, et al.（1番目）
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 7 号: 2 ページ: 767-774
  • DOI: 10.1007/s12072-012-9408-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-cell factor (TCF)-4アイソフォームによる低酸素耐性と腫瘍形成能制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳,ほか
  • 雑誌名: 消化器内科 巻: 56 ページ: 331-339
• [雑誌論文] PPARγ potentiates anticancer effects of gemcitabine on human pancreatic cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koga H
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 679-685
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the SxxSS motif in a human T-cell factor-4 isoform confers hypoxia resistance to liver cancer: an oncogenic switch in Wnt signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koga H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 6 ページ: e39981-e39981
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039981
  • 査読あり
• [学会発表] The Wnt signal transcription factor TCF-4 directly regulates Bcl-xL expression in human hepatocellular carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: AACR 2014
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2014-04-06
• [学会発表] NAFLD患者におけるsmall-dense LDLコレステロール解析の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第40回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 岐阜市
  • 年月日: 2013-12-06
• [学会発表] T-cell factor-4 isoforms directly regulate Bcl-xL expression in human hepatocellular carcinoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: ASLD The Liver Meeting 2013
  • 発表場所: Washington D.C.
  • 年月日: 2013-11-05
• [学会発表] NAFLD患者におけるリポ蛋白粒子サイズの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: JDDW 2013
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-10
• [学会発表] TCF-4 directly regulates Bcl-xL expression in liver cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Wntシグナル転写因子TCF-4によるBcl-xL発現の転写レベル調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第45回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] NAFLD患者における脂質粒子サイズの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第101回日本消化器病学会九州支部例会
  • 発表場所: 北九州市
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] Probiotics promote rapid-turnover protein production by restoring gut flora in patients with alcoholic liver cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: APASL 2013
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2013-06-09
• [学会発表] アルコール性肝硬変に対するプロバイオティクスの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] Wntシグナルと肝癌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第49回肝形態科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-05
  • 招待講演
• [学会発表] Drug resistance as a function of human T-cell Factor-4 isoform expression in hepatocellular carcinoma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: AACR 2013
  • 発表場所: Washington D.C.
  • 年月日: 2013-04-07
• [学会発表] Wntシグナル転写因子TCF-4のアイソフォームにおける構造機能相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第15回Liver Forum in Kyoto
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] Wntシグナルと肝癌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第49回 肝形態科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] アルコール性肝硬変に対するプロバイオティクスの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第49回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Probiotics promote rapid-turnover protein production by restoring gut flora in patients with alcoholic liver cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Koga H
  • 学会等名: APASL
  • 発表場所: Singapore
• [学会発表] NAFLD患者における脂質粒子サイズの検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第101回 日本消化器病学会九州支部例会
  • 発表場所: 北九州市
• [学会発表] Wntシグナル転写因子TCF-4によるBcl-xL発現の転写レベル調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] TCF-4 directly regulates Bcl-xL expression in liver cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koga H
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] T-cell Factor-4 isoforms directly regulate Bcl-xL expression in human hepatocellular carcinoma (HCC) cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Koga H
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2013
  • 発表場所: Washington D.C.
• [学会発表] NAFLD患者におけるsmall-dense LDLコレステロール解析の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第40回 日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 岐阜市
• [学会発表] Wntシグナル転写因子TCF-4の アイソフォームにおける構造機能相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第15回 Liver Forum in Kyoto
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] TCF-4アイソフォームは抗癌剤耐性形質を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第20回浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: 浜松市
  • 年月日: 2012-12-23
• [学会発表] Drug resistance as a function of human T-cell Factor-4 isoform expression in hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2012
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] 低酸素環境におけるβ-catenin-TCF-4相互作用と肝癌の悪性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: JDDW 2012
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2012-10-11
• [学会発表] T-cell Factor-4 isoforms regulate drug resistance involving upregulation of Bmi-1 in hepatocellularcarcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Wntシグナル転写因子T-cell factor-4は抗癌剤耐性を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第44回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 高知市
• [学会発表] Wntシグナルと低酸素ニッチの接点:T-cell factor-4 isoformは特異的モチーフ依存性にHIF-α分解を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢市
• [学会発表] Thiazolidinediones augment anticancer effects of gemcitabine on human pancreatic cancer cells through PPARγactivation (2012)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga
  • 学会等名: AACR 2012
  • 発表場所: Chicago
• [学会発表] Wntシグナルと低酸素ニッチの接点：T-cell factor-4 isoformは特異的モチーフ依存性にHIF-α分解を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第48回 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 金沢市
• [学会発表] T-cell Factor-4 isoforms regulate drug resistance involving upregulation of Bmi-1 in hepatocellular carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Koga H
  • 学会等名: 第71回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Wntシグナル転写因子T-cell factor-4は抗癌剤耐性を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第44回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 高知市
• [学会発表] 低酸素環境における β-catenin-TCF-4相互作用と肝癌の悪性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: JDDW 2012
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] TCF-4アイソフォームは抗癌剤耐性形質を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳
  • 学会等名: 第20回 浜名湖シンポジウム
  • 発表場所: 浜松市
• [学会発表] ヒト肝癌細胞由来T-cell factor-4 isoformによる低酸素耐性と腫瘍形成能制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳、Jack R. Wands、Miran Kim
  • 学会等名: JDDW 2011
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2011-10-21
• [学会発表] Loss of SxxSS motif in TCF-4 Isoform Confers Tumorigenic Potential to Hepatocellular Carcinoma Upregulating HIF-2α (2011)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Orkhontuya Tsedensodnom, Evan J. Walker, Han Chu Lee, Kang Mo Kim, Hirohisa Yano, Jack R. Wands, Miran Kim
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] ヒトT-cell factor-4アイソフォームによる低酸素耐性:低分化癌発育のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳、Jack R. Wands、Miran Kim
  • 学会等名: 第43回日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 高槻市
  • 年月日: 2011-09-09
• [学会発表] ヒトT-cell factor-4アイソフォームによる低酸素耐性：低分化癌発育のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 古賀浩徳、Jack R. Wands、 Miran Kim
  • 学会等名: 第43回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
  • 発表場所: 高槻市
• [学会発表] Loss of SxxSS motif in TCF-4 Isoform Confers Tumorigenic Potential to Hepatocellular Carcinoma Upregulating HIF-2α (2011)
  • 著者名/発表者名: Hironori Koga, Orkhontuya Tsedensodnom, Evan J. Walker, Han Chu Lee, Kang Mo Kim, Hirohisa Yano, Jack R. Wands, and Miran Kim
  • 学会等名: 第70回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/staff/liver.html
• [備考] 久留米大学先端癌治療研究センター・肝癌部門
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/sentanca/kangan/