リアノジン受容体分子内のＫ２０１結合コアをターゲットとした不整脈治療の実用化

• 研究課題/領域番号: 23591082
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山本 健 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50363122)
• 研究分担者: 小林 茂樹 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (90397993)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: リアノジン受容体 / K201 / E-C coupling / 致死的不整脈 / EC coupling / calmodulin / ryanodine receptor / 興奮収縮連関

研究概要

K201 binding coreの構造について、S2246Lのmutation部位とK201 binding siteがloop状になっている構造についての解析ができた。さらにK201 binding coreの下流にあるcalmodulinの結合解離という新たなシグナルを解析し、K201 binding coreのシグナルがcalmodulinの解離を経てチャネル孔へ伝えられることがわかった。これによって治療ターゲット分子としてのリアノジン受容体のなかで治療ターゲットドメインを２つ同定できた。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to RyR2 corrects arrhythmogenic channel disorder in CPVT-associated myocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuda M, Yamamoto T, Nishimura S, Kato T, Murakami W, Hino A, Ono M, Tateishi H, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 448(1) 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.03.152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced binding of calmodulin to the ryanodine receptor corrects contractile dysfunction in failing hearts (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino A, Yano M, Kato T, Fukuda M, Suetomi T, Ono M, Murakami W, Susa T, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Yamamoto T, Koseki N, Kyushiki H, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 96(3) 号: 3 ページ: 433-43
  • DOI: 10.1093/cvr/cvs271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca²⁺release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Uchinoumi H, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ikemoto N, Matsuzaki M
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124(6) ページ: 682-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-linked defective interdomain interactions within ryanodine receptor cause aberrant Ca2+ release leading to catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suetomi T, Yano M, Uchinoumi H, Fukuda M, Hino A, Ono M, Xu X, Tateishi H, Okuda S, Doi M, Kobayashi S, Ikeda Y, Yamamoto T, Ikemoto N, Matsuzaki M.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124 ページ: 682-694
  • 査読あり
• [学会発表] Symposium Dissociation of Calmodulin from RyR2 Plays a Key Role in Diastolic Ca2+ Leak from Sarcoplasmic Reticulum in Pressure-overload Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Cardiomyocyte Ryanodine Receptor (RyR2) Oxidation in situ Causes Defective Interdomain Interaction and Reduces Calmodulin (CaM) Binding (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Oda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Mapping the Binding Site of RyR2"Unzipping"Peptide (DPc10) by Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) in Permeabilized Cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Oda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Dantrolene Corrects Aberrant Ca2+ Release and Improves Calmodulin Bindingto RyR2 in CPVT-associated Mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Shinichi Okuda, Tetsurou Oda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Enhanced Binding of Calmodulin to the Ryanodine Receptor Corrects Abnormal Calcium Handling in Pressure Over Loaded Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Katoh, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myoren, Wakako Murakami, Masakazu Fukuda, Makoto Ohno, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: The 78th Annual scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京国際フォーラム,東京
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Dissociation of Calmodulin from RyR2 Plays a Key Role in Diastolic Ca2+ Leak from Sarcoplasmic Reticulum in Pressure-overload Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
• [学会発表] Mapping the Binding Site of RyR2 “Unzipping” Peptide (DPc10) by Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) in Permeabilized Cardiomyocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Oda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
• [学会発表] Cardiomyocyte Ryanodine Receptor (RyR2) Oxidation in situ Causes Defective Interdomain Interaction and Reduces Calmodulin (CaM) Binding (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Oda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
• [学会発表] Dantrolene Corrects Aberrant Ca2+ Release and Improves Calmodulin Bindingto RyR2 in CPVT-associated Mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Shinichi Okuda, Tetsurou Oda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
• [学会発表] Enhanced Binding of Calmodulin to the Ryanodine Receptor Corrects Abnormal Calcium Handling in Pressure Over Loaded Heart Failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Katoh, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myoren, Wakako Murakami, Masakazu Fukuda, Makoto Ohno, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
• [学会発表] Dantrolene may Suppress Arrhythmogenesis by Inhibition of CaMKII-mediated Aberrant Ca2+ Release within Ryanodine Receptor in Cardiac Troponin T-related Hypertrophic Cardiomyopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Okuda, Masakazu Fukuda, Takayoshi Katoh, Shigehiko Nishimura, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
• [学会発表] Dantrolene May Suppress Arrhythmogenesis by Inhibition of CaMKII-mediated Aberrant Ca2+ Release Within the Ryanodine Receptor in Cardiac Troponin T-related Familial Hypertrophic Cardiomyopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Okuda, Masakazu Fukuda, Takayoshi Katoh, Shigehiko Nishimura, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas USA(Poster)
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] Dantrolene Inhibits Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmogenesis via Enhancing Binding of Calmodulin to RyR2 in CPVT-Associated Mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myouren, Takayoshi Katoh, Wakako Murakami, Makoto Ono, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas USA(Oral)
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] カテコラミン誘発性多形性心室頻拍関連遺伝子変異を有する異常なリアノジン受容体において、カルモジュリン結合能改善は催不整脈性を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 福田昌和，山本 健，加藤孝佳，村上和華子，立石裕樹，土居正浩，奥田真一，小林茂樹，矢野雅文
  • 学会等名: 第102回日本循環器学会中国・四国合同地方会
  • 発表場所: 高松（サンポートホール高松）
• [学会発表] カテコラミン誘発性多形性心室頻拍関連の遺伝子変異を持つリアノジン受容体におけるカルモジュリンの効果について (2013)
  • 著者名/発表者名: 福田昌和，山本 健，西村滋彦，明連武樹，加藤孝佳，村上和華子，大野 誠，小田哲郎，奥田真一，土居正浩，小林茂樹，矢野雅文
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本（ホテル日航熊本）
• [学会発表] Dissociation of Calmodulin from RyR2 Plays a Key Role in Diastolic Ca2+ Leak from Sarcoplasmic Reticulum in Pressure-overload Heart Failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayoshi Katoh, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Masakazu Fukuda, Makoto Ohno, Hiroki Tateishi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 埼玉（大宮ソニックシティ）
• [学会発表] Dantrolene Inhibits Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmogenesis via Enhancing Binding of Calmodulin to RyR2 in CPVT-Associated Mutation (2013)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda, Takeshi Yamamoto, Shigehiko Nishimura, Takeki Myouren, Takayoshi Katoh, Wakako Murakami, Makoto Ono, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas,Tx, USA
• [学会発表] Dantrolene May Suppress Arrhythmogenesis by Inhibition of CaMKII-mediated Aberrant Ca2+ Release Within the Ryanodine Receptor in Cardiac Troponin T-related Familial Hypertrophic Cardiomyopathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Okuda, Masakazu Fukuda, Takayoshi Katoh, Shigehiko Nishimura, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas,Tx, USA
• [学会発表] A Novel Selective EP4 Receptor Agonist Improves Intracellular Ca2+ Handling and Cardiomyocyte Function in Intact Failing Cardiomyocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Wakako Murakami, Shigeki Kobayashi, Takeki Myoren, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Katoh, Masakazu Fukuda, Makoto Ono, Hiroki Tateishi, Mamoru Mochizuki, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 86th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Dallas,Tx, USA
• [学会発表] Fixing Ca2+ Leakage From Cardiac Ryanodine Receptor by Low-dose ofβBlocker Safely Enhances Inotropic Response to Milrinone in Acute Heart Failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi, Wakako Murakami, Takayoshi Kato, Masakazu Fukuda, Akihiro Hino, Hiroki Tateishi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles USA(Oral)
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Acceleration of the Early Diastolic Filing by Cardiac Re-synchronization is Important for Improving Symptoms of Severe Heart Failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles (USA)
• [学会発表] Fixing Ca2+ Leakage From Cardiac Ryanodine Receptor by Low-dose of β Blocker Safely Enhances Inotropic Response to Milrinone in Acute Heart Failure (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Kobayashi
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles (USA)
• [学会発表] CaMKII-mediated Aberrant Ca2+ Release May Play a Key Role in hte Arrhythmogenesis in Cardiac Troponin T-related Familial Hypertrophic Cardiomyopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Okuda
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles (USA)
• [学会発表] Enhanced Binding of Calmodulin to RyR2 Inhibits Aberrant Ca2+ Release and Arrhythmogenesis in CPVT-Associated Mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda
  • 学会等名: 85th Scientific Session of American Heart Association
  • 発表場所: Los Angeles (USA)
• [学会発表] Enhancement of Calmodulin Binding to RyR2 Inhibits Aberrant Ca2+ Release in CPVT-Associated Mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Fukuda, Masafumi Yano, Takayoshi Kato, Akihiro Hino, Takeshi Suetomi, Masahiro Doi, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Yasuhiro Ikeda, Takeshi Yamamoto, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Florida (USA)
• [学会発表] Coupled Conformational Changes in the Local and Global Inter-Domain Interactions Trigger Diastolic Ca2+ Release and Lethal Arrhythmia in Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (CPVT) (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Suetomi, Masafumi Yano, Takayoshi Kato, Masakazu Fukuda, Akihiro Hino, Masahiro Doi, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Yasuhiro Ikeda, Takeshi Yamamoto, Masunori Matsuzaki
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Florida (USA)