ミトコンドリアＤＮＡの抗リモデリング効果の機序解明と新たな治療方法の確立

• 研究課題/領域番号: 23591084
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 井手 友美 九州大学, 医学研究院, 講師 (90380625)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 活性酵素 / 心肥大 / 活性酸素 / NFAT / ミトコンドリアDNA / 心筋肥大 / 酸化ストレス

研究概要

ミトコンドリア転写因子A（TFAM）の過剰発現マウスは心筋梗塞後のミトコンドリアDNA（mtDNA）コピー数の減少を抑制し、生存心筋の病的肥大を抑制し、生存率を改善させる。しかし、有効なmtDNAコピー数を増加させる方法は確立していない。我々は合成ヒトTFAM蛋白(rhTFAM)を精製し、培養心筋細胞に直接投与したところ、細胞内しかもミトコンドリアに速やかに取り込まれた。rhTFAMの投与によりmtDNAコピー数が増加し、病的心肥大の促進因子であるNFATシグナルの活性化が抑制された。さらにrhTFAMは心筋細胞肥大も抑制した。rhTFAMは、病的心筋肥大を抑制する治療薬となりうると考えられた

研究成果

• [雑誌論文] Cardiac phase-targeted dynamic load on left ventricle differentially regulates phase-sensitive gene expression s and pathway activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Onitsuka K, Ide T, Arai S, Hata Y, Murayama Y, Hosokawa K, Sakamoto T, Tobushi T, Sakamoto K, Fujino T, Sunagawa K
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 64C ページ: 30-38
• [雑誌論文] The overexpression of Twinkle helicase ameliorates the progression of cardiac fibrosis and heart failure in pressure overload model in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Ide T, Fujino T, Onitsuka K, Ikeda M, Takehara T, Hata Y, Ylikallio E, Tyynismaa H, Suomalainen A, Sunagawa K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
• [雑誌論文] Cardiac phase-targeted dynamic load on left ventricle differentially regulates phase-sensitive gene expression s and pathway activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Onitsuka K, Ide T, Arai S, Hata Y, Murayama Y, Hosokawa K, Sakamoto T, Tobushi T, Sakamoto K, Fujino T, Sunagawa K.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 64C ページ: 30-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] The overexpression of Twinkle helicase ameliorates the progression of cardiac fibrosis and heart failure in pressure overload model in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Ide T, Fujino T, Onitsuka K, Ikeda M, Takehara T, Hata Y, Ylikallio E, Tyynismaa H, Suomalainen A, Sunagawa K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 6 ページ: e67642-e67642
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant mitochondrial transcription factor A protein inhibits nuclear factor of activated T cells signaling and attenuates pathological hypertrophy of cardiac myocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Yoshida M, Onitsuka K, Tanaka A, Hata Y, Nishida M, Takehara T, Kanemaru T, Kitajima N, Takazaki S, Kurose H, Kang D, Sunagawa K
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 12 ページ: 449-458
• [雑誌論文] Recombinant mi tochondnal transcript ion factor A protein inhibits niclear factor of activated T cells signaling and attenuates (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T., et al
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 4 号: 4 ページ: 449-458
  • DOI: 10.1016/j.mito.2012.06.002
  • 査読あり
• [学会発表] The Increase of Mitochondrial DNA Copy Number Attenuates Eccentric Cardiac Remodeling in Volume Overload Model Circ J. 77(SupplI): 425 (2013)
  • 著者名/発表者名: Masataka Ikeda ,Tomomi Ide ,Takeo Fujino ,Ken Onitsuka ,Tomoyuki Tobushi ,Kazuo Sakamoto ,Keita Saku ,Takamori Kakino ,Henna Tyynismaa ,Hiroyuki Tsutsui ,Anu Suomalainen ,Kenji Sunagawa
  • 学会等名: 2013第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Increased Mitochondrial DNA Copy Number Attenuates Excessive Mitochondrial Reactive Oxygen Species and Inhibits NFAT Signaling in Cardiac Myocytes. Circulation Journal 2013; 77 (Suppl. I): I-952 (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Ikeda M, Onitsuka K, Hata Y, Takehara T, Sakamoto K, Tobushi T, Saku K, Kakino T, Sunagawa K
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] The Overexpression of Mitochondrial Transcription Factor A Attenuates Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation and Inhibits Pathological Remodeling in Cardiac Myocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Ikeda M, Onitsuka K, Hata Y, Takehara T, Sakamoto K, Tobushi T, Saku K, Sunagawa K
  • 学会等名: 日本心不全学会
  • 発表場所: (Journal of Cardiac Failure 2012; 18 (10S): S170)
• [学会発表] ベッドサイドとラボで学んだ心筋症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井手友美
  • 学会等名: 東京心臓病理フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] どこまで高尿酸血症を治療すべきか ～酸化ストレスと尿酸との関係～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 井手友美
  • 学会等名: 第8回 高尿酸血症フォーラム in 久留米内科医会
  • 発表場所: 久留米
  • 招待講演
• [学会発表] Increased Mitochondrial DNA Copy Number Attenuates Excessive Mitochondrial Reactive Oxygen Species and Inhibits NFAT Signaling in Cardiac Myocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujino T et al
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] The Increase of Mitochondrial DNA Copy Number Attenuates Eccentric Cardiac Remodeling in Volume Overload Model (2013)
  • 著者名/発表者名: Imeda M et al
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新たな心筋リモデリング制御のターゲットとしてのミトコンドリアDNAに関する研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井手 友美
  • 学会等名: 第86会日本薬理学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] The increase of Mitochondrial DNA Copy Number Attenuates Eccentric Cardiac Remodeling in Volume Overload Model (2012)
  • 著者名/発表者名: Masataka Ikeda, Tomomi Ide, Takeo Fujino, Yuko Hata, Takako Takehara, Ken Onitsuka, Tomoyuki Tobushi, Kazuo Sakamoto, Keita Saku, Takamori Kakino, Kenji Sunagawa
  • 学会等名: 第29回国際心臓研究会日本部会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] The Increase of Mitochondrial DNA Copy Number Attenuates Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation and Inhibits Pathological Remodeling in Cardiac Myocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T, Ide T, Ikeda M, Onitsuka K, Hata Y, Takehara T, Sakamoto K, Tobushi T, Saku K, Kakino T, Sunagawa K
  • 学会等名: 第29回国際心臓研究会日本部会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Phase Targeted Dynamic Load of Left Ventricle Induces Distinct Phase Sensitive Gene Expressions and Pathway Activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ken Onitsuka, Tomomi Ide, Shinobu Arai, Yuko Hata, Takako Takehara, Yoshinori Murayama, Kazuo Sakamoto, Tomoyuki Tobushi, Takeo Fujino, Keita Saku, Masataka Ikeda, Takamori Kakino, Kenji Sunagawa
  • 学会等名: 第29回国際心臓研究会日本部会総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] The Overexpression of Mitochondrial Transcription Factor A Attenuates Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation and Inhibits Pathological Remodeling in Cardiac Myocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T et al
  • 学会等名: 第16回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] The Increase of Mitochondrial DNA Copy Number Attenuates Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation and Inhibits Pathological Remodeling in Cardiac Myocytes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujino T et al
  • 学会等名: 第29回国際心臓研究学会（ISHR）日本部会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Phase Targeted Dynamic Load of Left Ventricle Induces Distinct Phase Sensitive Gene Expressions and Pathway Activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Onitsuka K et al
  • 学会等名: 第29回国際心臓研究学会（ISHR）日本部会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ミトコンドリアDNA量と生体ホメオスターシスの維持に関するマウスモデルによる検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井手 友美
  • 学会等名: 第84会日本生化学会大会(招待講演)
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Recombinant mitochondrial transcriptional factor A protein attenuates pathological remodeling in cardiac myocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤野剛雄 井手友美 砂川賢二
  • 学会等名: Experimental Biology 2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Recombinant Tfam attenuates Pathological Remodeling in Cardiac Myocytes via Inhibiting NFat Signaling (日本酸化ストレス学会YIA受賞) (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤野剛雄 井手友美 砂川賢二
  • 学会等名: 日本ミトコンドリア学会 5th SFRR-ASIA 8th ASMRM 11th J-mit
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] Recombinant mitochondrial transcriptional factor A protein attenuates pathological remodeling in cardiac myocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤野剛雄 井手友美 砂川賢二
  • 学会等名: 米国心臓病学会2011
  • 発表場所: Orlando, USA