蛋白脱アセチル化酵素ＳＩＲＴ１の核移行誘導による心不全治療の開発

• 研究課題/領域番号: 23591085
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 講師 (00398322)
• 研究分担者: 三浦 哲嗣 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90199951) ; 堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 心不全 / SIRT1 / 酸化ストレス / 糖尿病 / 細胞死

研究概要

SIRT1の細胞質から核への移行は不全心における心筋細胞死の進行および置換性の線維化を抑制する。その核移行の機序にはAkt/PI3KによるSer517残基のリン酸化が寄与していることを証明した。さらに、酸化ストレスによりSIRT1と結合が増加する蛋白、減少する蛋白を免疫沈降法、２次元電気泳動法およびmass spectrometryにより同定した。この蛋白-蛋白相互作用の生理的意義は今後検討予定である。
次にSIRT1の心不全での効果をin vivoで観察するモデルとして肥満インスリン抵抗性２型糖尿病モデルでの心機能低下の機序を解析し、SIRT1活性化による効果の検討に着手した。

研究成果

• [雑誌論文] Reversal of metabolic shift in post-infarct remodelled hearts: possible novel therapeutic approach. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, Kuno A.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 97 号: 2 ページ: 195-196
  • DOI: 10.1093/cvr/cvs364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol improves cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice through SIRT1 Protein-mediated modulation of p300 Protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuno A et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 8 ページ: 5963-5972
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.392050
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mPTP and its regulatory proteins : final common targets of signalling pathways for protection against necrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Miura T, Tanno M
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 94 号: 2 ページ: 181-9
  • DOI: 10.1093/cvr/cvr302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging beneficial roles of sirtuins in heart failure. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanno M et al.
  • 雑誌名: Basic Res Cardiol. 巻: 107 号: 4 ページ: 273-273
  • DOI: 10.1007/s00395-012-0273-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of connexin-43 in protective PI3K-Akt-GSK-3βsignaling in cardiomyocytes (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa S, Kuno A, Tanno M, Miki T, Kouzu H, Itoh T, Sato T, Sunaga D, Murase H, Miura T
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 302 号: 12 ページ: H2536-H2544
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00940.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of ER Stress in Ventricular Contractile Dysfunction in Type 2 Diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: Takada A, Miki T, Kuno A, Kouzu H, Sunaga D, Itoh T, Tanno M, Yano T, Sato T, Ishikawa S, Miura T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 6 ページ: e39893-e39893
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoprotective regulation of the mitochondrial permeability transition pore is impaired in type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat hearts (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Kouzu H, Miki T, Tanno M, Kuno A, Sato T, Sunaga D, Murase H, Miura T
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 53 号: 6 ページ: 870-9
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2012.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathology of the pancreas in fulminant type 1 diabetes after 23-year follow-up : a case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Miki T, Murakami N, Hirohashi Y, Kouzu H, Furuhashi M, Tanno M, Yuda T, Saitoh S, Hasegawa T, Miura T
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 62 号: 12 ページ: 827-29
  • DOI: 10.1111/pin.12017
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高齢者の心不全の病態、臨床的特徴と診断・治療上の注意点 (2012)
  • 著者名/発表者名: 丹野雅也、三浦哲嗣
  • 雑誌名: 月刊循環器 Circulation 巻: 2 ページ: 38-50
• [雑誌論文] Hypertensive hypertrophied myocardium is vulnerable to infarction and refractory to erythropoietin-induced protection (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Miki T, Tanno M, Kuno A, Itoh T, Takada A, Sato T, Kouzu H, Shimamoto K and Miura T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 57 号: 1 ページ: 110-5
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.110.158469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol ameliorates muscular pathology in the dystrophic mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori SY, et al
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 巻: 338 号: 3 ページ: 784-794
  • DOI: 10.1124/jpet.111.183210
  • 査読あり
• [学会発表] Insufficient ATP supply due to excessive degradation of adenine nucleotides underlies afterload-induced diastolic dysfunction in type 2 diabetic heart (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouzu H, Miki T, Tanno M, Kuno A, Yano T, Murase H, Tobisawa T, Ogasawara M, Miura T
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2013-11-30
• [学会発表] The Role of mTORC2 and Ribosomal Protein S6 in Cardioprotective Signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Felito M, Tobisawa T, Ogasawara M, Murase H, Kuno A, Tanno M, Miki T, Steenbergen C, Miura T
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2013-11-28
• [学会発表] Activation of the glucagon-like peptide-1 receptor restores myocardial autophagic flux and reduces mortality after myocardial infarction in diabetic rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Murase H, Kuno A, Miki T, Tanno M, Yano T, Kouzu H, Tobisawa T, Ogasawara M, Ishikawa S, Miura T
  • 学会等名: American Heart Association 2013
  • 発表場所: Dallas, TX, U.S.A.
  • 年月日: 2013-11-17
• [学会発表] Activation of the mitochondrial ATP-sensitive potassium channel achieves cell protection by promoting re-closure of the mPTP via suppression of GSK-3β-complex III interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, Sunaga D, Miki T, Kuno A, Kouzu H, Sato T, Ishikawa S, Ogasawara M, Tobisawa T, Miura T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
  • 年月日: 2013-09-03
• [学会発表] Type 2 diabetes induces ventricular electrical remodeling with a transmural gradient (2013)
  • 著者名/発表者名: Tobisawa T, Sato T, Yuda S, Miki T, Tanno M, Kuno A, Kobayashi T, Akasaka H, Tohse N, Miura T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, Netherlands
  • 年月日: 2013-09-02
• [学会発表] Mechanisms underlying mitochondrial translocation of GSK-3β, a crucial inducer of mitochondrial permeability transition : GSK-3βactivity, interaction with VDAC2 and a mitochondrial targeting sequence (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, Kuno A, Ishikawa S, Ogasawara M, Tobisawa T, Murase H, Sato T, Kouzu H, Miki T, Miura T
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences 2013 (AHA)
  • 発表場所: Las Vegas, NV, U.S.A.
  • 年月日: 2013-07-23
• [学会発表] Type 2 diabetes induces subendocardium-predominant reduction of transient outward K+ current via downregulation of Kv4.2 and KChIP2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kobayashi T, Kuno K, Murase H, Kouzu H, Tanno T, Miki T, Miura T, Tohse N
  • 学会等名: The 50th International Society of Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2013-06-29
• [学会発表] Mechanisms of mPTP re-closure by activation of the mitochondrial ATP-sensitive K+ channel : suppression of GSK-3β-Rieske interaction and ROS production after oxidative stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunaga D, Tanno T, Ishikawa S, Kuno A, Sato T, Kouzu H, Miki T, Miura T
  • 学会等名: The 50th International Society of Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.
  • 年月日: 2013-06-29
• [学会発表] Role of SIRT3, a Mitochondrial Protein Deacetylase, in Type 2 Diabetic Myocardium (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Itoh T, Sato T, Kouzu H, Tanno M, Miki T, Horio Y, Miura T
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-17
• [学会発表] Promotion of Re-closure of the mPTP Underlies Cardiomyocyte Protection by Activation of the Mitochondrial KATP Channel against ROS-induced Necrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunaga D, Kuno A, Ishikawa S, Miki T, Tanno M, Kouzu H, Itoh T, Sato T, Murase H, Miura T
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-17
• [学会発表] Interaction with VDAC2 Promotes Mitochondrial Translocation of GSK3Βin a Kinase Activity-Dependent Manner and Induces Cell Death (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanno M, Ishikawa S, Miki T, Kuno A, Kouzu H, Itoh T, Sato T, Sunaga D, Murase H, Miura T
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] Changes in Titin-based Ventricular Stiffness May Underlie Diastolic Dysfunction Unmasked by Acute Systolic Pressure Overloading in Type 2 Diabetic Hearts (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouzu H, Kuno A, Miki T, Tanno M, Itoh T, Sato T, Sunaga D, Murase H, Miura T
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] Interaction of Cyclophilin D with Inorganic Phosphate Carrier during Ischemia Determines Threshold for mPTP Opening and Reperfusion-induced Cell Necrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Miki T, Tanno M, Kuno A, Kouzu H, Sato T, Sunaga D, Murase H, Ishikawa S, Miura T
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] Iroquois Homeodomain 5 (Irx5) is Upregulated via Increased ER Stress in Type 2 Diabetic Hearts (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Kuno A, Kobayashi T, Miki T, Tanno M, Ishikawa S, Miura T, Tohse N
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-15
• [学会発表] Type 2 diabetes induces ventricular electrical remode ling with a transmural gradient (2013)
  • 著者名/発表者名: Tobisawa T, Sato T, Yuda S, Miki T, Tanno M, Kuno A, Kobayashi T, Akasaka H, Tohse N, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: Amsterdam
• [学会発表] Insufficient ATP supply due to excessive degradation of adenine nucleotides underlies afterload - induced diastolic dysfu nction in type 2 diabetic heart (2013)
  • 著者名/発表者名: Kouzu H, Miki T, Tanno M, Kuno A, Yano T, Murase H, To bisawa T, Ogasawara M, Miura T
  • 学会等名: 日本心不全学会
  • 発表場所: 大宮
• [学会発表] a SIRT1 activator, prevents cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice by down- regulation of p300 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, Miki T, Ishikawa S, Horio Y, Miura T
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2012
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2012-08-26
• [学会発表] Resveratrol, a SIRT1 activator, prevents cardiomyopathy in dystrophin-deficient mice by down-regulation of p300 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuno A, Tanno M, Miki T, Ishikawa S, Horio Y, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2012
  • 発表場所: Munich
• [学会発表] Phosphorylation of GSK-3b at Ser9 inhibits its translocation to mitochondria and attenuates lethal ROS production by mitochondria (2012)
  • 著者名/発表者名: Masaya Tanno, Takayuki Miki, Atsushi Kuno, Hidemichi Kouzu, Takahito Itoh, Tatsuya Sato, Daisuke Sunaga and Tetsuji Miura
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] GSK-3b translocates to mitochondria by oxidant stress in a kinase activity-dependent manner and contributes to lethal ROS production (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaya Tanno, Takayuki Miki, Atsushi Kuno, Hidemichi Kouzu, Takahito Itoh, Tatsuya Sato, Daisuke Sunaga and Tetsuji Miura
  • 学会等名: Scientific Sessions 2011, American Heart Association
  • 発表場所: Orlando, USA
• [学会発表] 心不全発症進展における長寿蛋白SIRT1の機能とその分子機序
  • 著者名/発表者名: 丹野雅也
  • 学会等名: 日本適応医学会第15回学術集会(招待講演)
  • 発表場所: 浜松