内皮機能障害から動脈硬化へ至る分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23591101
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所) (2013); 大阪大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 黒田 忠 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立成人病センター(研究所), その他部局等, その他(副部長) (60403078)
• 研究分担者: 中岡 良和 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90393214)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管炎症 / 内皮 / Gab1 / KLF2 / トランスジェニックマウス / KLF4

研究概要

内皮細胞特異的Gab1欠損（Gab1ECKO）マウスを作製してApoE欠損（ApoEKO）マウスと交配して二重欠損（DKO;Gab1ECKO/ApoEKO）マウスを作製し、DKOマウスとApoEKOマウスの6ヵ月齢オスにAngiotensin II（AngII）を浸透圧ポンプ負荷した。DKOマウスではApoEKOマウスに比して動脈硬化と動脈瘤形成が促進され、大動脈での炎症性サイトカインの発現は有意に増加し、転写因子KLF2とKLF4の発現は有意に減少していた。内皮細胞のGab1欠損はAngII依存性の血管炎症と動脈硬化をKLF2とKLF4の発現低下と相関して促進する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel homemade snare, safe, economical and size adjustable (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoi K, Sumitsuji S, Kaneda H, Siegrist P, Okayama K, Ide S, Mizote I, Kumada M, Kuroda T, Tachibana K, Sakata Y, Nanto S
  • 雑誌名: EuroIntervention 巻: (Epub ahead of print) ページ: 20130208-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1 guides directional angiogenesis through integrin αvβ5 signaling for recovery of ischemic retinopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Kim KE, Choi DK, Jang JY, Jung JJ, Kiyonari H, Shioi G, Chang W, Suda T, Mochizuki N, Nakaoka Y, Komuro I, Yoo OJ, Koh GY.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: 5 号: 203
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3006666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab for the Treatment of the Patients with Refractory Takayasu Arteritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Higuchi K, Arita Y, Otsuki M, Yamamoto K, Hashimoto-Kataoka T, Yasui T, Ikeoka K, Ohtani T, Sakata Y, Shima Y, Kumanogoh A, Yamauchi-Takihara K, Tanaka T, Kishimoto T, Komuro I
  • 雑誌名: Int Heart J 巻: 54 ページ: 405-411
  • NAID: 130003383361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gab docking proteins in cardiovascular disease, cancer, and inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Komuro I
  • 雑誌名: Int J Inflam 巻: 2013 ページ: 141068-141068
  • DOI: 10.1155/2013/141068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alpha-synuclein elicits glucose uptake and utilization in adipocytes through the Gab1/PI3K/Akt transduction pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Araujo G, Nakagami H, Hayashi H, Mori M, Shiuchi T, Minokoshi Y, Nakaoka Y, Takami Y, Komuro I, Morishita R, Kaneda Y
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 70 号: 6 ページ: 1123-1133
  • DOI: 10.1007/s00018-012-1198-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血管リモデリング (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、小室一成
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌(特別号・高血圧診療のすべて) 巻: 142(Suppl 1)
• [雑誌論文] 高安動脈炎の治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、瀧原圭子、小室一成
  • 雑誌名: 日本臨床(増刊号・血管炎) 巻: 71(Suppl 1) ページ: 173-178
• [雑誌論文] 高安動脈炎の診断と治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 医学のあゆみ(血管炎の診断と治療) 巻: 246 (1) ページ: 5-11
• [雑誌論文] Tocilizumab for the Treatment of the Patients with Refractory Takayasu Arteritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Yoshikazu, Higuchi Kaori, Arita Yoh, Otsuki Michio, Yamamoto Kaori, Hashimoto-Kataoka Takahiro, Yasui Taku, Ikeoka Kuniyasu, Ohtani Tomohito, Sakata Yasushi, Shima Yoshihito, Kumanogoh Atsushi, Yamauchi-Takihara Keiko, Tanaka Toshio, Kishimoto Tadamitsu, Komuro Issei
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 54 ページ: 405-411
  • NAID: 130003383361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiopoietin-1 Suppresses Choroidal Neovascularization and Vascular Leakage. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Park DY, Park DY, Park I, Chang W, Nakaoka Y, Komuro I, Yoo OJ, Koh GY.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: in press 号: 4 ページ: 2191-2199
  • DOI: 10.1167/iovs.14-13897
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高安動脈炎の診断と治療 -生物学的製剤による治療の現状に焦点を当てて (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 5-11
• [雑誌論文] Interleukin-6 シグナル制御による肺動脈性肺高血圧症の治療の可能性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 日本循環器学会専門医誌 循環器専門医 巻: 21 ページ: 271-276
• [雑誌論文] 影山論文に対するEditorial Comment - 冠動脈・大動脈疾患を合併する巨細胞性動脈炎では厳密な慢性炎症のコントロールに留意する必要がある (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和
  • 雑誌名: 心臓 巻: 45 ページ: 1293-1294
  • NAID: 130004716912
• [雑誌論文] Endothelial Gab1 Deletion Accelerates Angiotensin II-Dependent Vascular Inflammation and Atherosclerosis in Apolipoprotein E Knockout Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 号: 8 ページ: 2031-2040
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-11-1507
  • NAID: 10030505176
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maximum carotid intima-media thickness improves the prediction ability of coronary artery stenosis in type 2 diabetic patients without history of coronary artery disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Irie Y, Katakami N, Kaneto H, Kasami R, Sumitsuji S, Yamasaki K, Tachibana K, Kuroda T, Sakamoto K, Umayahara Y, Ueda Y, Kosugi K, Shimomura I
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 221(2) 号: 2 ページ: 438-44
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.01.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial Gab1 Deletion Accelerates Angiotensin II-dependent Vascular Inflammation and Atherosclerosis in Apolipoprotein E Knockout Mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Higuchi K, Nakaoka Y, Shioyama W, Arita Y, Hashimoto T, Yasui T, Ikeoka K, Kuroda T, Nishida K, Fujio, Y Yamauchi-Takihara K, Shirai M, Mochizuki N, Komuro I.
  • 雑誌名: Circulatino Journal 巻: in press
  • NAID: 10030505176
  • 査読あり
• [雑誌論文] 冠動脈疾患研究の・治療の進歩と今後の課題 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、小室一成
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 69(Suppl 7) ページ: 20-24
• [雑誌論文] Gab1 is essential for postnatal angiogenesis via hepatocyte growth factor/c-Met signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, Minami T, Taniyama Y, Nishida K, Kidoya H, Sonobe T, Naito H, Arita Y, Hashimoto T, Kuroda T, Fujio Y, Shirai M, Takakura N, Morishita R, Yamauchi-Takihara K, Kodama T, Hirano T, Mochizuki N, Komuro I
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 108 号: 6 ページ: 664-675
  • DOI: 10.1161/circresaha.110.232223
  • 査読あり
• [学会発表] Blockade of interleukin-6 signaling prevents hypoxia induced pulmonary hypertension in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto-Kataoka T, Nakaoka Y, Sonobe T, Higuchi K, Arita Y, Yasui T, Ikeoka K, Masaki T, Yamauchi-Takihara K, Shirai M, Komuro I
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas Convention Center (アメリカ合衆国・ダラス)
  • 年月日: 2013-11-17
• [学会発表] アンギオポイエチン1は静脈洞の未分化血管内皮細胞を遊走・分化させ冠静脈形成に必須の因子である (2013)
  • 著者名/発表者名: 有田陽、中岡良和、松永太一、木戸屋浩康、橋本崇弘、池岡邦泰、高倉伸幸、望月直樹、山下潤、小室一成
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] 低酸素誘発性肺高血圧モデルでIL-6/Th17細胞シグナルは肺血管リモデリングに必須である (2013)
  • 著者名/発表者名: 片岡崇弘、中岡良和、曽野部崇、保仙直毅、稲垣薫克、樋口香織、有田陽、安居琢、池岡邦泰、正木豪、瀧原圭子、白井幹康、小室一成
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] 血管平滑筋細胞由来のアンジオポエチン1は下肢虚血血管新生時の動脈化に重要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 池岡邦泰、中岡良和、曽野部崇、白井幹康、樋口香織、有田陽、片岡崇弘、安居琢、正木豪、瀧原圭子、小室一成
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
  • 年月日: 2013-09-27
• [学会発表] 血管形成研究の最前線「冠静脈形成の分子機構」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、有田陽、松永太一、山下潤、小室一成
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] 血管平滑筋細胞由来のアンジオポエチン1は下肢虚血血管新生時の動脈化に重要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 池岡邦泰、中岡良和、曽野部崇、白井幹康、樋口香織、有田陽、片岡崇弘、安居琢、正木豪、瀧原圭子、小室一成
  • 学会等名: 第4回Molecular Cardiovascular ConferenceII
  • 発表場所: キロロリゾートホテルピアノ(北海道余市郡赤井川村)
  • 年月日: 2013-09-06
• [学会発表] Tocilizumab Ameliorates Vascular Inflammation and Clinical Symptoms in the Patients with Takayasu Arteritis Refractory to Glucocorticoids (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Arita Y, Higuchi K, Hashimoto-Kataoka T, Yasui T, Sakata Y, Yamauchi-Takihara K, Kishimoto T, Komuro I
  • 学会等名: 第30回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
  • 発表場所: La Valencia Hotel(アメリカ合衆国・サンディエゴ)
  • 年月日: 2013-06-29
• [学会発表] Angiopoietin-1 secreted from myocardium is essential for the formation of coronary veins in the developing heart (2013)
  • 著者名/発表者名: Arita Y, Nakaoka Y, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Higuchi K, Hashimoto T, Ikeoka K, Yasui T, Nishiyama K, Kurihara H, Yamauchi-Takihara K, Yamagishi H, Takakura N, Mochizuki N, Koh GY, Komuro I
  • 学会等名: 第30回国際心臓研究学会(ISHR)日本部会総会
  • 発表場所: La Valencia Hotel(アメリカ合衆国・サンディエゴ)
  • 年月日: 2013-06-29
• [学会発表] Blockade of interleukin-6(IL-6) Signaling by Anti-IL-6 Monoclonal Antibody might be a Promising Therapeutic Strategy for Pulmonary Arterial Hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2013-03-16
• [学会発表] Tocilizumab Ameliorates Vascular Inflammation and Clinical Symptoms in Patients With Takayasu Arteritis Refractotry to Glucocorticoids (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakaoka, Kaori Higuchi, Yoh Arita, Takahiro Kataoka, Taku Yasui, Kuniyasu Ikeoka, Tomohito Ohtani, Yasushi Sakata, Keiko Yamauchi-Takihara, Issei Komuro
  • 学会等名: ACC.13
  • 発表場所: モスコンセンター(アメリカ合衆国・サンフランシスコ)
  • 年月日: 2013-03-09
• [学会発表] Endothelial Gab1 deletion accelerates angiotensin II-dependent vascular inflammation and (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting 2012
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
• [学会発表] 心筋から分泌されるアンジオポイエチン1は冠静脈の形成に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 有田陽、中岡良和、白井学、有馬勇一郎、樋口香織、橋本崇弘、池岡邦泰、安居琢、瀧原圭子、西山功一、山岸敬幸、栗原裕基、小室一成
  • 学会等名: 第2回MCC II
  • 発表場所: ホテルピアノ(北海道余市郡赤井川村)
  • 年月日: 2011-09-04
• [学会発表] Gab1 is an essential component for postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-Met signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y
  • 学会等名: The 9th Japan-Korea Joint Symposium on Vascular Biology 2011
  • 発表場所: 釜山ウェスティンホテル(韓国・釜山)
  • 年月日: 2011-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] Gab1 Negatively regulates Angiotensin II-accelerated Atherosclerosis in Apolipoprotein E Deficient Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Higuchi K, Shioyama W, Taniyama Y, Arita Y, Hashimoto T, Fujio Y, Yamauchi-Takihara K, Morishita R, Hirano T, Komuro I
  • 学会等名: 第75回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-08-04
• [学会発表] The Role of Gab Familyl Docking Proteins in the Pathophysiology of the Cardiovascular Diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y
  • 学会等名: The 12th US-Japan-Asia Dialogue on Cardiovascular Diseases and Young Investigator Competition (Pfizer)
  • 発表場所: 高輪プリンスホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-07-31
  • 招待講演
• [学会発表] The Role of Gab Familyl Docking Proteins in the Pathophysiology of the Cardiovascular Diseases (Keynote lecture) (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: The 12th US-Japan-Asia Dialogue on Cardiovascular Diseases and Young Investigator Competition(招待講演)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Gab1 Negatively regulates Angiotensin II-accelerated Atherosclerosis in Apolipoprotein E Deficient Mice（FRS） (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Higuchi K, Shioyama W, Arita Y, Hashimoto T, Yasui T, Ikeoka K, Kuroda T, Nishida K, Fujio, Y Yamauchi-Takihara K, Shirai M, Mochizuki N, Komuro I.
  • 学会等名: 第75回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
• [学会発表] Gab1 is an essential component for postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-Met signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y.
  • 学会等名: The 9th Japan-Korea Joint Symposium on Vascular Biology(招待講演)
  • 発表場所: Busan,Korea
• [学会発表] Endothelial Gab1Deletion Accelerates Angiotensin II-Dependent Vascular Inflammation and Atherosclerosis inApoE Knockout Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakaoka Y, Higuchi K, Shioyama W, Arita Y, Hashimoto T, Yasui T, Ikeoka K, Kuroda T, Nishida K, Fujio, Y Yamauchi-Takihara K, Shirai M, Mochizuki N, Komuro I.
  • 学会等名: 第28回 International Society of Heart Research 日本部会総会
  • 発表場所: 学術総合センター、東京都
• [学会発表] Tocilizumab Ameliorates Vascular Inflammation and Clinical Symptoms in the Patients with Takayasu Arteritis Refractory to Glucocorticoids
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakaoka, Yoh Arita, Kaori Higuchi, Takahiro Hashimoto-Kataoka, Taku Yasui, Yasushi Sakata, Keiko Yamauchi-Takihara, Tadamitsu Kishimoto, Issei Komuro
  • 学会等名: 第30回国際心臓研究学会（ISHR）日本部会総会
  • 発表場所: La Valencia Hotel, San Diego, USA
• [学会発表] 抗Interleukin-6(IL-6)受容体抗体によるIL-6阻害療法は低酸素誘発性肺高血圧の病態形成を抑制する
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、橋本崇弘、曽野部崇、瀧原圭子、白井幹康、小室一成
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京都千代田区)
  • 招待講演
• [学会発表] Angiopoietin-1 is essential for coronary venogenesis in the developing heart
  • 著者名/発表者名: 中岡 良和
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 招待講演
• [学会発表] 血管形成研究の最前線「冠静脈形成の分子機構
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、有田陽、松永太一、山下潤、小室一成
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
• [学会発表] 心筋由来のAngiopoietin-1は静脈洞内皮細胞の遊走と静脈分化の促進を通して冠静脈
  • 著者名/発表者名: 中岡良和、有田陽、小室一成
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
  • 招待講演
• [学会発表] Tocilizumab Ameliorates Vascular Inflammation and Clinical Symptoms in the Patients with Takayasu Arteritis Refractory to Glucocorticoids
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakaoka, Kaori Higuchi, Yoh Arita, Taku Yasui, Kuniyasu Ikeoka, Takeshi Masaki,Tomohito Ohtani, Keiko Yamauchi-Takihara, Yasushi Sakata, Issei Komuro
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都千代田区)
• [学会発表] 心臓における冠血管発生
  • 著者名/発表者名: 中岡 良和
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 招待講演
• [図書] 血管生物医学事典(日本血管生物医学会編集、分担執筆) (2011)
  • 著者名/発表者名: 小室一成・中岡良和. 他
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/cardiology/27research/2751res.html
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科循環器内科学・心血管サイトカイン制御グループ
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/cardiology/27research/2781res.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/cardiology/27research/2781res.html