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肺高血圧症におけるプロテイナーゼ活性化型受容体の役割解明と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 23591104
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関九州大学

研究代表者

平野 勝也  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80291516)

研究分担者 平野 真弓  九州大学, 大学院医学研究院, 助教 (80336031)
阿部 弘太郎  九州大学, 大学院医学研究院, 助教 (20588107)
小田 義直  九州大学, 大学院医学研究院, 教授 (70291515)
研究期間 (年度) 2011 – 2013
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード肺高血圧 / 血管内皮細胞 / 血管平滑筋細胞 / トロンビン / 受容体 / モデル動物 / 受容体拮抗薬 / 肺高血圧症
研究概要

肺高血圧発症初期に重要な役割を果たす内皮バリアー機能障害のメカニズムについて新知見を得た。また、肺高血圧モデル動物実験より、トロンビン受容体拮抗薬の病態改善および生存率改善効果が明らかとなった。トロンビンに対する肺動脈の収縮反応性が、肺高血圧において亢進することを明らかにした。本研究成果に基づいて、新たな肺高血圧治療法の発明として国内および国際特許を出願した。

報告書

(4件)
  • 2013 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2012 実施状況報告書
  • 2011 実施状況報告書
  • 研究成果

    (50件)

すべて 2014 2013 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (37件) (うち招待講演 3件) 備考 (3件) 産業財産権 (5件) (うち外国 3件)

  • [雑誌論文] 肺高血圧症の薬物治療の最前線:序文2014

    • 著者名/発表者名
      平野勝也、渡邉裕司
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 143 (4) ページ: 163-164

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [雑誌論文] プロテイナーゼ活性化型受容体を標的とした肺高血圧治療の可能性2014

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 163 (4) ページ: 182-186

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2013 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Pivotal role of Rho-associated kinase 2 in generating the intrinsic circadian rhythm of vascular contractility.2013

    • 著者名/発表者名
      Saito T, Hirano M, Ide T, Ichiki T, Koibuchi N, Sunagawa K, Hirano K.
    • 雑誌名

      Circulation.

      巻: 127 号: 1 ページ: 104-114

    • DOI

      10.1161/circulationaha.112.135608

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] トロンビン受容体拮抗薬2011

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 138 (6) ページ: 258-259

    • NAID

      10030455891

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [雑誌論文] Novel dual endothelin receptor antagonist macitentan reverses severe pulmonary arterial hypertension in rats

    • 著者名/発表者名
      Kunita-Takanezawa M, Abe K, Hirooka Y, Kuwabara Y, Hirano K, Oka M, Sunagawa K
    • 雑誌名

      J Cardiovasc Pharmacol

      巻: (in press)

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Submembranous di-phosphorylation of myosin light chain and actin fiber formation play a critical role in thrombin-induced endothelial barrier disruption2014

    • 著者名/発表者名
      Hirano K, Hirano M
    • 学会等名
      第91回日本生理学会大会
    • 発表場所
      鹿児島
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Role of mono- and di-phosphorylation of myosin light chain in thrombin-induced endothelial barrier disruption2014

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hirano K
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会
    • 発表場所
      仙台(J Pharmacol Sci 124 (Suppl 1): 160P, 2014)
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Distinct role of mono- and di-phosphorylation of myosin light chain (MLC) in thrombin-induced endothelial barrier disruption2014

    • 著者名/発表者名
      Hirano K, Hirano M
    • 学会等名
      第78回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      東京(Circ J. 2014;78 (Suppl I): OJ-065)
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Preventive effects of thrombin receptor antagonist on hemodynamic parameters and histological findings in monocrotaline-induced pulmonary hypertension rats2014

    • 著者名/発表者名
      Kuwabara Y, Abe K, Hirano M, Hirooka Y, Hirano K, Sunagawa K
    • 学会等名
      第78回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      東京(Circ J. 2014;78 (Suppl I): PE-306)
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Crucial role of proteinase-activated receptor 1 in the development of monocrotaline induced pulmonary arterial hypertension in rats2013

    • 著者名/発表者名
      Kuwabara Y, Abe K, Hirano M, Hirooka Y, Sunagawa K, Hirano K
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Session
    • 発表場所
      Dallas, TX, USA(Circulation 128: A16487, 2013)
    • 年月日
      2013-11-18
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Di-phosphorylation of myosin light chain and actin fiber formation in the submembranous region at inter- endothelial junction play a crucial role in thrombin-induced endothelial barrier disruption2013

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hirano K
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Session
    • 発表場所
      Dallas, TX, USA(Circulation 128:A12861, 2013)
    • 年月日
      2013-11-18
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] A novel endothelin receptor antagonist, macitentan markedly improved severe pulmonary arterial hypertension in rats by a nearly complete blockade of endothelin receptors2013

    • 著者名/発表者名
      Kunita M, Abe K, Hirooka Y, Kuwabara Y, Hirano K, Oka M, Sunagawa K
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Session
    • 発表場所
      Dallas, TX, USA(Circulation 128: A11237, 2013)
    • 年月日
      2013-11-17
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] A new endothelin receptor antagonist macitentan prevents endothelin-1-induced contraction in intrapulmonary arteries in rats with severe pulmonary arterial hypertension2013

    • 著者名/発表者名
      Kunita M, Abe K, Hirooka Y, Hirano K, Sunagawa K
    • 学会等名
      35th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society
    • 発表場所
      Osaka, Japan
    • 年月日
      2013-07-05
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] モノクロタリン誘発肺高血圧に対するトロンビン受容体拮抗薬の予防効果2013

    • 著者名/発表者名
      平野勝也、桑原志実、平野真弓、阿部弘太郎
    • 学会等名
      第2回Integrated Pulmonary Circulation Research–III (iPUC-III)
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2013-06-22
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] A new strategy for treatment of pulmonary hypertension with thrombin receptor as a therapeutic target2013

    • 著者名/発表者名
      Hirano K
    • 学会等名
      第86回日本薬理学会年会シンポジウム
    • 発表場所
      福岡(オーガナイザー:平野勝也、渡邉裕司)
    • 年月日
      2013-03-23
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] くも膜下出血後脳血管攣縮におけるプロテイナーゼ活性化型受容体1の役割2013

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 学会等名
      第29回スパズムシンポジウム
    • 発表場所
      東京(特別講演)
    • 年月日
      2013-03-21
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Rho kinase-mediated di-phosphorylation of myosin light chain in the sub-membranous regions and circumferential actomyosin contraction mediate thrombin-induced barrier disruption in vascular endothelial cells2013

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hanada A, Hirano K
    • 学会等名
      American Heart Association, International Stroke Conference 2013
    • 発表場所
      Hololulu, HI, USA(Stroke 44 (2): AWP438, 2013)
    • 年月日
      2013-02-06
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Myosin light chain di-phosphorylation at sub-membranous region plays a critical role during thrombin-induced barrier disruption in vascular endothelial cells2013

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hirano K
    • 学会等名
      International Symposium on Regulatory Circuits in Cell Motility, honoring Dave Hartshorne
    • 発表場所
      Philadelphia, PA, USA
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Chronic administration of proteinase- activated receptor 1 (PAR1) antagonist attenuated monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats2013

    • 著者名/発表者名
      Kuwabara Y, Abe K, Hirano M, Hirooka Y, Hirano K, Sunagawa K
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      横浜(Circ J 77 (Suppl I): I-684, 2013)
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Critical role of Rho-kinase-mediated subjunctional di-phosphorylation of myosin light chain (MLC) in thrombin-induced disruption of endothelial barrier2013

    • 著者名/発表者名
      Hirano K, Hirano M
    • 学会等名
      Circ J 77 (Suppl I): I-1198
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] A new endothelin receptor antagonist macitentan is a potent vasodilator in intrapulmonary arteries in rats with severe pulmonary hypertension2013

    • 著者名/発表者名
      Kunita M, Abe K, Hirano K, Sunagawa K, Hirooka Y
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      横浜(Circ J 77 (Suppl I): I-2275, 2013)
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] 血管平滑筋細胞トロンビン受容体の脱感作障害のメカニズム2013

    • 著者名/発表者名
      平野真弓、平野勝也
    • 学会等名
      第55回日本平滑筋学会総会
    • 発表場所
      旭川
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] トロンビン受容体を標的とした新たな肺高血圧治療ストラテジーの確立Vascular Biology Innovation2013

    • 著者名/発表者名
      阿部弘太郎、平野勝也
    • 学会等名
      第8回研究発表会
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] 新薬マシテンタンは肺高血圧モデルラットの病態進行を抑制する2013

    • 著者名/発表者名
      國田睦、阿部弘太郎、廣岡良隆、桑原志実、平野勝也、砂川賢二
    • 学会等名
      第1回日本肺高血圧学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] トロンビン受容体拮抗薬はモノクロタリン誘発肺高血圧を抑制する2013

    • 著者名/発表者名
      桑原志実、阿部弘太郎、平野真弓、廣岡良隆、平野勝也、砂川賢二
    • 学会等名
      第1回日本肺高血圧学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Crucial role of proteinase-activated receptor 1 in the development of monocrotaline induced pulmonary arterial hypertension in rats.2013

    • 著者名/発表者名
      55. Kuwabara Y, Abe K, Hirano M, Hirooka Y, Sunagawa K, Hirano K
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Session, 2013
    • 発表場所
      Dallas, Texas, USA
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Di-phosphorylation of myosin light chain and actin fiber formation in the submembranous region at inter-endothelial junction play a crucial role in thrombin-induced endothelial barrier disruption.2013

    • 著者名/発表者名
      56. Hirano M, Hirano K
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Session, 2013
    • 発表場所
      Dallas, Texas, USA
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] A New Strategy for Treatment of Pulmonary Hypertension with Thrombin Receptor as a Therapeutic Target2013

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 学会等名
      第86回日本薬理学会年会シンポジウム「肺高血圧症の薬物治療の最前線」
    • 発表場所
      東京
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chronic Administration of Proteinase-Activated Receptor 1 (PAR1) Antagonist Attenuated Monocrotaline-Induced Pulmonary Hypertension in Rats.2013

    • 著者名/発表者名
      Kuwabara Y, Abe K, Hirano M, Hirooka Y, Hirano K, Sunagawa K
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会学術集会 Featured Research Session: Pulmonary Circulation
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [学会発表] A New Endothelin Receptor Antagonist Macitentan is a Potent Vasodilator in Intrapulmonary Arteries in Rats with Severe Pulmonary Hypertension2013

    • 著者名/発表者名
      Kunita M, Abe K, Hirano K, Sunagawa K, Hirooka Y
    • 学会等名
      第77回日本循環器学会学術集会
    • 発表場所
      横浜
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [学会発表] Potential of Thrombin Receptor as a New Therapeutic Target for Treatment of Pulmonary Hypertension2012

    • 著者名/発表者名
      Hirano K, Abe K
    • 学会等名
      第29回国際心臓研究学会日本部会総会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2012-10-26
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] 肺高血圧症におけるトロンビン受容体の役割と新たな治療標的としての可能性2012

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 学会等名
      PHサミット2012シンポジウム「CTEPHの病因・診断・治療」
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      2012-07-28
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Rho kinase-mediated di-phosphorylation of myosin light chain in the subjunctional regions plays a critical role in thrombin-induced endothelial barrier dysfunction2012

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hanada A, Hirano K
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会
    • 発表場所
      京都(J Pharmacol Sci 118 (Suppl 1): 245P, 2012)
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Contribution of Rho-kinase and oxidative stress to the thrombin- induced pulmonary vasoconstriction2012

    • 著者名/発表者名
      Hirano K, Hirano M
    • 学会等名
      第29回国際心臓研究学会日本部会総会
    • 発表場所
      福岡
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Di-phosphorylation of myosin light chain (MLC) in the sub-membranous region plays an important role in the thrombin-induced barrier dysfunction in endothelial cells2012

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hirano K
    • 学会等名
      第29回国際心臓研究学会日本部会総会
    • 発表場所
      福岡
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] 肺高血圧症におけるトロンビン受容体の役割と新たな治療標的としての可能性2012

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 学会等名
      PHサミット2012 シンポジウム「CTEPHの病因・診断・治療」
    • 発表場所
      岡山
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Potential of Thrombin Receptor as a New Therapeutic Target for Treatment of Pulmonary Hypertension2012

    • 著者名/発表者名
      平野勝也
    • 学会等名
      第29回国際心臓研究学会日本部会総会Special Symposium: Pulmonary hypertension and RV failure
    • 発表場所
      福岡
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] トロンビンが引き起こす内皮透過性亢進には細胞膜直下におけるミオシン軽鎖の2リン酸化が重要な役割を果たす2011

    • 著者名/発表者名
      平野勝也、平野真弓、花田亜希子
    • 学会等名
      第64回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      福岡(日本薬理学雑誌139 (3): 38P, 2011)
    • 年月日
      2011-11-20
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Ca^<2+>-independent di-phosphorylation of myosin light chain by Rho-associated coiled-coil protein kinase (ROCK) in the subjunctional regions of cell-cell contact mediates thrombin-induced barrier dysfunction in vascular endothelial cells2011

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hanada A, Hirano K
    • 学会等名
      American Heart Association, Scientific Sessions 2011
    • 発表場所
      Orlando, FL, USA(Circulation 124 (21): A9614, 2011)
    • 年月日
      2011-11-13
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Rho kinase-mediated di-phosphorylation of myosin light chain in the subjunctional regions plays a critical role in thrombin-induced endothelial barrier dysfunction.

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hanada A, Hirano K
    • 学会等名
      第85回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      京都
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [学会発表] トロンビンが引き起こす内皮透過性亢進には細胞膜直下におけるミオシン軽鎖の2リン酸化が重要な役割を果たす

    • 著者名/発表者名
      平野勝也、平野真弓、花田亜希子
    • 学会等名
      第64回日本薬理学会西南部会
    • 発表場所
      福岡
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [学会発表] Ca2+-independent di-phosphorylation of myosin light chain by rho-associated coiled-coil protein kinase (ROCK) in the subjunctional regions of cell-cell contact mediates thrombin-induced barrier dysfunction in vascular endothelial cells

    • 著者名/発表者名
      Hirano M, Hanada A, Hirano K
    • 学会等名
      Scientific Sessions 2011 of the American Heart Association
    • 発表場所
      米国フロリダ州オーランド
    • 関連する報告書
      2011 実施状況報告書
  • [備考]

    • URL

      http://hyoka.ofc.kyushu-u.ac.jp/search/index.html

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [備考]

    • URL

      http://www.molcar.med.kyushu-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [備考] 九州大学大学院医学研究院 附属心臓血管研究施設 分子細胞情報学分野ホームページ

    • URL

      http://www.molcar.med.kyushu-u.ac.jp/

    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書
  • [産業財産権] トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とする肺高血圧症の予防治療剤2013

    • 発明者名
      平野勝也、阿部弘太郎、平野真弓
    • 権利者名
      九州大学、エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2013-09-18
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 外国
  • [産業財産権] トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とする肺高血圧症の予防治療剤2012

    • 発明者名
      平野勝也、阿部弘太郎、平野真弓
    • 権利者名
      エーザイ・アール・アンド・ディー・ マネジメント株式会社、九州大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2012-09-20
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
    • 外国
  • [産業財産権] トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とする肺高血圧症の予防治療剤2012

    • 発明者名
      平野勝也、阿部弘太郎、平野真弓
    • 権利者名
      エーザイ・アール・アンド・ディー・ マネジメント株式会社、九州大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2012-09-20
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [産業財産権] トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とする肺高血圧症の予防治療剤2012

    • 発明者名
      平野勝也、阿部弘太郎、平野真弓
    • 権利者名
      エーザイ・アール・アンド・ディー・ マネジメント株式会社、九州大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2012-09-20
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
    • 外国
  • [産業財産権] トロンビン受容体アンタゴニストを有効成分とする肺高血圧症の予防治療剤2012

    • 発明者名
      平野勝也、阿部弘太郎、平野真弓
    • 権利者名
      九州大学・エーザイ株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2012-09-20
    • 関連する報告書
      2012 実施状況報告書

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公開日: 2011-08-05   更新日: 2019-07-29  

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