分子標的による機能性ＨＤＬ増加薬の開発－副作用の少ない新規抗動脈硬化剤の創製－

• 研究課題/領域番号: 23591109
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 岩本 紀之 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 客員研究員 (70534709)
• 研究分担者: 斯波 真理子 独立行政法人国立循環器病研究センター, その他部局等, その他 (70271575)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: HDL / ABCA1 / 核酸医薬

研究概要

本研究は、血清HDLのマスターレギュレーターであるABCA1を標的とし、革新的な核酸医薬を用いることによって、効率的にABCA1遺伝子の発現をコントロールしHDL増加薬の創薬開発を目的とした基礎研究である。
ABCA1の転写活性メカニズムの検討により、転写調節因子AP2がProtein Kinase D(PKD)によってリン酸化されAP2がABCA1の転写活性を抑制することから、PKDをターゲットし、実際に血清HDLの増加するかを検討した。BNA修飾されたPKD特異的アンチセンスは、培養細胞およびマウス投与実験においてもABCA1のmRNAを増加させHDLを増加させることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Protein kinase D regulates the adiponectin gene expression through phosphorylation of AP-2: a common pathway to the ABCA1 gene regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N, Yokoyama S
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 216(1) ページ: 90-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of protein kinase D in phosphorylation and increase of DNA binding of activator protein 2 alpha to downregulate ATP-binding cassette transporter A1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N, Abe-Dohmae S, Lu R, Yokoyama S
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 28(12) ページ: 2282-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATP-binding cassette transporter A1 gene transcription is downregulated by activator protein 2alpha. Doxazosin inhibits activator protein 2alpha and increases high-density lipoprotein biogenesis independent of alpha1-adrenoceptor blockade (2007)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto N, Abe-Dohmae S, Ayaori M, Tanaka N, Kusuhara M, Ohsuzu F, Yokoyama S
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 20;101(2) ページ: 156-65
  • 査読あり