核内転写因子ｃＪｕｎ阻害を利用した非小細胞肺癌の癌幹細胞を標的にした治療法の検討

• 研究課題/領域番号: 23591132
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 木下 一郎 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40343008)
• 研究分担者: 清水 康 北海道大学, 大学病院, 助教 (10374513)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肺癌 / 癌幹細胞 / ｃJun / EZH2 / 幹細胞 / cJun / HDAC / エピジェネティクス / 分子標的薬

研究概要

複数の非小細胞肺癌（NSCLC)細胞で癌幹細胞の指標である無血清培地下のsphere形成能がcJun阻害によって低下することを見出したが、sphere形成細胞はSCIDマウスでの腫瘍形成能の上昇を認めなかった。
一方、エピジェネティック制御を介し幹細胞の維持に関係するヒストンメチル化酵素EZH2の阻害薬が、NSCLC細胞の増殖を強く抑制した。共にエピジェネティック制御を担うヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬との併用により、相乗的な増殖抑制効果を認めた。幹細胞シグナルの一つであるEZH2とHDACとの同時阻害によるエピジェネティック治療が、肺癌の新しい治療戦略となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CD133 expression: a potential prognostic marker for non-small cell lung cancers (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizugaki H, Sakakibara-Konishi J, Kikuchi J, Moriya J, Hatanaka KC, Kikuchi E, Kinoshita I, Oizumi S, Dosaka-Akita H, Matsuno Y and Nishimura M
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 19 号: 2 ページ: 254-259
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0541-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like cells derived from chemoresistant tumors have a unique capacity to prime tumorigenic myeloid cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashina T, Baghdadi M, Yoneda A, Kinoshita I, Suzu S, Dosaka-Akita H, Jinushi M.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 10 ページ: 2698-2709
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2169
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 号: 6 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Updated Overall Survival Results from A Randomized Phase III Trial Comparing Gefitinib with Carboplatin-Paclitaxel for Chemo-Naive Non-Small Cell Lung Cancer with Sensitive EGFR Gene Mutations (NEJ002) (2013)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, et al
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: 24 号: 1 ページ: 54-9
  • DOI: 10.1093/annonc/mds214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic therapy with 3-deazaneplanocin A, an inhibitor of the histone methyltransferase EZH2, inhibits growth of non-small cell lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Takashina T, Kinoshita I, Kikuchi E, Shimizu Y, Sakakibara-Konishi J, Oizumi S, Marquez VE, Nishimura M, Dosaka-Akita H
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 78 号: 2 ページ: 138-143
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2012.08.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1. S. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba, M. Baghdadi, H. Akiba, H. Yoshiyama, I. Kinoshita, H. Dosaka-Akita, Y. Fujioka, Y. Ohba, J. V. Gorman, J. D. Colgan, M. Hirashima, T. Uede, A. Takaoka, H. Yagita and M. Jinushi.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 13 号: 9 ページ: 832-842
  • DOI: 10.1038/ni.2376
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATM-mediated DNA damage signals mediate immune escape through integrin αvβ3-dependent mechanisms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 号: 1 ページ: 56-65
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-2028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minichromosome maintenance (MCM) protein 4 as a marker for proliferation and its clinical and clinicopathological significance in non-small cell lung cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Kinoshita I, Shimizu Y, Kikuchi E, Takeda K, Aburatani H, Oizumi S, Konishi J, Kaga K, Matsuno Y, Birrer MJ, Nishimura M and Dosaka-Akita H
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 72 号: 2 ページ: 229-237
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2010.08.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of LGR5, an intestinal stem cell marker, during each stage of colorectal tumorigenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Kinoshita I, Shimizu Y, Matsuno Y, Shichinohe T and Dosaka-Akita H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 31 ページ: 263-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-associated macrophages regulate tumorigenicity and anticancer drug responses of cancer stem/initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Chiba S, Yoshiyama H, Masutomi K, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Yagita H, Takaoka A, Tahara H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108巻 号: 30 ページ: 12425-30
  • DOI: 10.1073/pnas.1106645108
  • NAID: 10030575946
  • 査読あり
• [学会発表] Pharmacologic disruption of polycomb group protein EZH2 via 3-Deazaneplanocin A inhibits growth of non-small cell lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference
  • 発表場所: Hilton Fukuoka Sea Hawk, Fukuoka
  • 年月日: 2012-11-26
• [学会発表] Role of polycomb group protein EZH2 in lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 教育文化会館, 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] Growth inhibition of non-small cell lung cancer cells by the histone methyltransferase ezh2 inhibitor 3-deazaneplanocin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場, 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] Growth inhibition of non-small cell lung cancer cells by the histone methyltransferase ezh2 inhibitor 3-deazaneplanocin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I
  • 学会等名: 9th International Symposium for Future Drug Discovery and Medical Care
  • 発表場所: Hokkaido University, Sapporo
  • 年月日: 2011-09-30
• [学会発表] Growth inhibition of non-small cell lung cancer cells by the histone methyltransferase EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin (2011)
  • 著者名/発表者名: 木下一郎，菊地順子，菊地英毅, 清水康, 榊原純, 大泉聡史, 西村正治, 秋田弘俊
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
• [学会発表] Growth inhibition of non-small cell lung cancer cells by the histone methyltransferase ezh2 inhibitor 3-deazaneplanocin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I, Kikuchi J, Shimizu Y, Sakakibara-Konishi J, Oizumi S, Nishimura M, Dosaka-Akita H
  • 学会等名: 9th International Symposium for Future Drug Discovery and Medical Care
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
• [学会発表] Effects of combined epigenetic therapy with the histone methyltransferase EZH2 inhibitor 3-deazaneplanocin and the histone deacetylase inhibitor SAHA on non-small cell lung cancer cells
  • 著者名/発表者名: Takashina T, Kinoshita I, Kikuchi J, Shimizu Y, Konishi JS, Oizumi S, Nishimura M and Dosaka-Akita H
  • 学会等名: the 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego Conventon Center (San Diego)
• [学会発表] EZH2阻害薬とヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の併用療法の非小細胞肺癌細胞に対する抗腫瘍効果の検討
  • 著者名/発表者名: 高階太一、木下一郎、菊地順子、池澤靖元、榊原純、大泉聡史、西村正治、秋田弘俊
  • 学会等名: 第54回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ（東京）
• [学会発表] Effects of combined epigenetic therapy with EZH2 and HDAC inhibitors on NSCLC cells
  • 著者名/発表者名: Takashina T, Kinoshita I, Kikuchi J, Kikuchi E, Shimizu Y, Sakakibara-Konishi J, Oizumi S, Nishimura M and Dosaka-Akita H
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] Role of polycomb group protein EZH2 in lung cancer
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I
  • 学会等名: 第71会日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 教育文化会館（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] Pharmacologic disruption of polycomb group protein EZH2 via 3-Deazaneplanocin A inhibits growth of non-small cell lung cancer cells
  • 著者名/発表者名: Kinoshita I
  • 学会等名: 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference
  • 発表場所: Hilton Fukuoka Sea Hawk (Fukuoka)
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素EZH2阻害剤3-deazaneplanocin Aによる非小細胞肺癌細胞株に対する増殖抑制効果の検討
  • 著者名/発表者名: 高階太一、木下一郎、菊地順子、菊地英毅、清水康、榊原純、大泉聡史、西村正治、秋田弘俊
  • 学会等名: 第53回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山市）
• [備考]
  • URL: http://medicaloncology.med.hokudai.ac.jp/