癌幹細胞をターゲットにした肺癌分子標的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 23591136
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 瀧口 裕一 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30272321)
• 連携研究者: 黒須 克志 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (20291106) ; 多田 裕司 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (50344990) ; 田邊 信宏 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (40292700) ; 巽 浩一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10207061) ; 坂尾 誠一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80431740)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: メトホルミン / ゲフィチニブ / 癌幹細胞 / 肺癌 / 細胞株 / アポトーシス / 細胞周期 / シスプラチン

研究概要

メトホルミンは4つの肺癌細胞株すべてに抗腫瘍活性を示すが、作用に長期間を要すること、僅かにG0/G1集積を示すことからcytostaticな抗腫瘍活性が示唆された。In vivoでは既に一定の大きさに達した腫瘍に対しては効果を示さないが、ゲフィチニブで縮小した腫瘍の再増大を著しく抑制することが示された。ゲフィチニブ処理で残存した細胞はCD133およびCD24を強発現する細胞比率が高く、癌幹細胞である可能性を示唆する。メトホルミンはゲフィチニブ処理後の残存細胞に対しても抗腫瘍効果を保っており、メトホルミンの抗腫瘍メカニズム解明が、薬剤耐性を獲得した難治性癌の治療に関連することも期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Metformin, a Diabetes Drug, Eliminates Tumor-Initiating Hepatocellular Carcinoma Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito, T., Chiba, T., Yuki, K., Zen, Y., Oshima, M., Koide, S., Motoyama, T., Ogasawara, S., Suzuki, E., Ooka, Y., Tawada, A., Tada, M., Kanai, F., Takiguchi, Y., Iwama, A. and Yokosuka, O.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 7 ページ: e70010-e70010
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-β Produces Synergistic Combinatory Anti-Tumor Effects with Cisplatin or Pemetrexed on Mesothelioma Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Kawamura, K., Yang, S., Okamoto, S., Kobayashi, H., Tada, Y., Sekine, I., Takiguchi, Y., Shingyouji, M., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 8 ページ: e72709-e72709
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072709
  • 査読あり
• [雑誌論文] A microarray-based gene expression analysis to identify diagnostic biomarkers for unknown primary cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi, I., Fujita, Y., Arao, T., Kurata, T., Koh, Y., Sakai, K., Matsumoto, K., Tanioka, M., Takeda, K., Takiguchi, Y., Yamamoto, N., Tsuya, A., Matsubara, N., Mukai, H., Minami, H., Chayahara, N., Yamanaka, Y., Miwa, K., Takahashi, S., Takahashi, S., Nakagawa, K. and Nishio, K.
  • 雑誌名: PloS one 巻: 8 号: 5 ページ: e63249-e63249
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of metformin on residual cells after chemotherapy in a human lung adenocarcinoma cell line. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitazono, S., Takiguchi, Y., Ashinuma, H., Saito-Kitazono, M., Kitamura, A., Chiba, T., Sakaida, E., Sekine, I., Tada, Y., Kurosu, K., Sakao, S., Tanabe, N., Iwama, A., Yokosuka, O. and Tatsumi, K.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 43 号: 6 ページ: 1846-1854
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2120
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD90 Is a Diagnostic Marker to Differentiate Between Malignant Pleural Mesothelioma and Lung Carcinoma With Immunohistochemistry. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, K., Hiroshima, K., Suzuki, T., Chai, K., Yamaguchi, N., Shingyoji, M., Yusa, T., Tada, Y., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Shimada, H. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: Am. J. Clin. Pathol. 巻: 140 号: 4 ページ: 544-549
  • DOI: 10.1309/ajcpm2z4ngiipbge
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipocalin-2 is associated with radioresistance in oral cancer and lung cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: 椎葉正史、齋藤謙悟、鵜澤一弘
  • 雑誌名: International journal of oncology 巻: 42 号: 4 ページ: 1197-1204
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.1815
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction and cross-resistance of cisplatin and pemetrexed in malignant pleural mesothelioma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazono-Saitoh M, Takiguchi Y, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, et al
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28(1) ページ: 33-40
  • DOI: 10.3892/or.2012.1799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative action of metformin in human lung cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashinuma H, Takiguchi Y, Sakaida E, Sekine I, et al
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 28(1) ページ: 8-14
  • DOI: 10.3892/or.2012.1763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility of cytological diagnosis of sarcoidosis with endobronchial US-guided transbronchial aspiration (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, A., Takiguchi, Y., Kurosu, K., Takigawa, N., Saegusa, F., Hiroshima, K., Nakajima, T., Tanabe, N., Nakatani, Y., Yoshino, I. and Tatsumi, K.
  • 雑誌名: Sarcoidosis, Vasculitis, And Diffuse Lung Diseases 巻: 29 ページ: 82-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulated p53 expression activates apoptotic pathways in wild-type p53-bearing mesothelioma and enhances cytotoxicity of cisplatin and pemetrexed (2012)
  • 著者名/発表者名: Li, Q., Kawamura, K., Okamoto, S., Yamanaka, M., Yang, S., Yamauchi, S., Fukamachi, T., Kobayashi, H., Tada, Y., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Shimada, H., Hiroshima, K. and Tagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 19 号: 3 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1038/cgt.2011.86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a murine homolog of apoptosis-inducing human IL-24/MDA-7 in murine tumors fails to induce apoptosis or produce anti-tumor effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagakawa, Hiroyasu, Shimozato, Osamu, Yu, Ling, Wada, Akihiko, Kawamura, Kiyoko, Li, Quanhai, Chada, Sunil, Tada, Yuji, Takiguchi, Yuichi, Tatsumi, Koichiro and Tagawa, Masatoshi
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 275 ページ: 90-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating lymphocytes are correlated with response to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono, M, Tsuda, H, Shimizu, C, Yamamoto, S, Shibata, T, Yamamoto, H, Hirata, T, Yonemori, K, Ando, M, Tamura, K, Katsumata, N, Kinoshita, T, Takiguchi, Y, et al.
  • 雑誌名: Breast Cancer Research And Treatment 巻: 132 ページ: 793-805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a murine homolog of apoptosis-inducing human IL-24/MDA-7 in murine tumorsfails to induce apoptosis or produce anti-tumor effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagakawa H, Shimozato O, Tada Y, Takiguchi Y, Tatsumi K, et al
  • 雑誌名: Cellular Immunology 巻: 275(1-2) 号: 2 ページ: 90-97
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2012.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD40 amplifies Fas-mediated apoptosis: a mechanism contributing to emphysema (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeta, A., Tada, Y., Wang, J.-Y., Ishizaki, S., Tuyusaki, J., Yamauchi, K., Kasahara, Y., Iesato, K., Tanabe, N., Takiguchi, Y., Sakamoto, A., Tokuhisa, T., Shibuya, K., Hiroshima, K., West, J. and Tatsumi, K.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology 巻: 303 号: 2 ページ: 141-151
  • DOI: 10.1152/ajplung.00337.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum hepatocyte growth factor and interleukin-6 are effective prognostic markers for non-small cell lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Ujiie, Hideki, Tomida, Mikio, Akiyama, Hirohiko, Nakajima, Yuki, Okada, Daisuke, Yoshino, Naoyuki, Takiguchi, Yuichi and Tanzawa, Hideki
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 32 ページ: 3251-3258
  • 査読あり
• [雑誌論文] E1B-55 kDa-defective adenoviruses activate p53 in mesothelioma and enhance cytotoxicity of anticancer agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, M, Tada, Y, Kawamura, K, Li, Q, Okamoto, S, Chai, K, Yokoi, S, Liang, M, Fukamachi, T, Kobayashi, H, Yamaguchi, N, Kitamura, A, Shimada, H, Hiroshima, K, Takiguchi, Y, et al.
  • 雑誌名: Journal Of Thoracic Oncology 巻: 7 号: 12 ページ: 1850-1857
  • DOI: 10.1097/jto.0b013e3182725fa4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative action of metformin in human lung cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: H Ashinuma, Y Takiguchi, S Kitazono, M Kitazono-Saitoh, A Kitamura, T Chiba, Y Tada, K Kurosu, E Sakaida, I Sekine, N Tanabe, A Iwama, O Yokosuka, K Tatsumi
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: in press 号: 5 ページ: 2118-2126
  • DOI: 10.3892/or_xxxxxxxx
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of myofibroblasts in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Maruoka, Sakao, Kantake, Tanabe
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 159 号: 2 ページ: 119-127
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2011.02.037
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting HDACs to overcome cisplatin resistance in malignant plural mesothelioma (2013)
  • 著者名/発表者名: Baird A, Jennings C, McDonagh L, Flynn L, O'Donnell E, Barr M, Santoni-rugiu E, Hanse F, Kurz T, Takiguchi Y, Thomas W, Zimling Z, O'Byrne, K, Gray S
  • 学会等名: Paper presented at : 15th World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: Sydney,Australia
• [学会発表] Anti-tumor effects of Ad-p53 on INK4A/ARF-defective mesothelioma are influenced positively by small G protein inhibitors but negatively by heat shock protein 90 inhibitors. Paper presented at : American Society of Gene & Cell Therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Tagawa M, Chai K, Jiang Y, Kawamura K, Yang S, Ogino A, Yamaguchi N, Kato K, Tada Y, Takiguchi Y, Tatsumi K, Shimada H, Hiroshima K, Kubo S
  • 学会等名: 16th Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Salt Lake, Utah, USA
• [学会発表] Targeting HDACs to overcome cisplatin resistance in malignant plural mesothelioma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baird, Anne-Marie Jennings, Cormac J McDonagh Lauren Flynn Louise O'Donnell, Eimear Barr, Martin Santoni-rugiu, Eric Hanse, Finn K Kurz, Thomas Takiguchi, Yuichi Thomas, Warren Zimling, Zarah G O'Byrne, Kenneth Gray, Steven
  • 学会等名: 15th World Conference on Lung Cancer
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] Anti-tumor effects of Ad-p53 on INK4A/ARF-defective mesothelioma are influenced positively by small G protein inhibitors but negatively by heat shock protein 90 inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tagawa, Masatoshi Chai, Kuan Jiang, Yuanyan Kawamura, Kiyoko Yang, Shan Ogino, Atsushi Yamaguchi, Naoto Kato, Kazunori Tada, Yuji Takiguchi, Yuichi Tatsumi, Koichiro Shimada, Hideki Hiroshima, Kenzo Kubo, Shuji
  • 学会等名: American Society of Gene & Cell Therapy. 16th Annual Meeting. 2013
  • 発表場所: Salt Lake, Utah, USA
• [学会発表] Genome-wide cDNA microarray screening of genes related to pemetrexed resistance in mesothelioma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Sekine I, Kitazono-Saitoh M, Kurimoto R, Sakaida E, Tada Y, Kurosu K, Tatsumi K, Takiguchi Y
  • 学会等名: Paper presented at : 5th Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC)
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] Anti-proliferative action of metformin on various types of human lung cancer cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, et al
  • 学会等名: Paper presented at : AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Interaction and cross-resistanced of cisplatin and pemetrexed in malignant pleural mesothelioma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazono M, Takiguchi Y, Kitazono S, et al
  • 学会等名: Paper presented at : AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Effects of metformin on a non-small cell lung cancer cell line with an EGFR mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitazono S, Takiguchi Y, Ashinuma H, et al
  • 学会等名: Paper presented at : AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Zoledronic acid, the third generation of bisphosphonates, produces anti-tumor effects on mesothelioma in vitro and in vivo through apoptosis or S phase arrest in p53-independent and RAS prenylation-independent manners. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tada, Y, Li, Q, Kawamura, K, Kobayashi, H, Sekine, I, Takiguchi, Y, Tatsumi, K, Shimada, H, Hiroshima, K and Tagawa, M
  • 学会等名: The 11the International Conference of the International Mesothelioma Interest Group (IMIG 2012)
  • 発表場所: Boston, MA, USA
• [学会発表] Reactivation of p53-mediated pathways induces apoptosis in mesothelioma with wild-type p53 gene and produces combinatory synergistic effects with anti-cancer agents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tagawa, M, Li, Q, Kawamura, K, Shingyoji, M, Tada, Y, Takiguchi, Y, Tatsumi, K, Shimada, H and Hiroshima, K
  • 学会等名: The 11the International Conference of the International Mesothelioma Interest Group (IMIG 2012)
  • 発表場所: Boston, MA, USA
• [学会発表] ヒト肺癌細胞株に対するmetforminの抗腫瘍効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 北園聡、芦沼宏典、滝口裕一、他
  • 学会等名: 第52回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
• [学会発表] 肺癌細胞株を用いたメトホルミンの抗腫瘍効果の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 芦沼宏典、北園聡、滝口裕一、他
  • 学会等名: 第52回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場