メタボリック症候群関連腎症の発症・進展における内分泌因子の意義

• 研究課題/領域番号: 23591191
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 向山 政志 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40270558)
• 連携研究者: 森 潔 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (60343232)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腎臓学 / 内分泌学 / メタボリック症候群 / Na利尿ペプチド / アルドステロン / 糖尿病性腎症 / 自然炎症 / ノックアウトマウス / ナトリウム利尿ペプチド / 肥満関連腎症 / toll-like receptor 4

研究概要

メタボリック症候群（MetS）ではRA系亢進など内分泌調節異常の存在が示唆される。MetS関連腎症（腎硬化症、糖尿病性腎症、肥満関連腎症）における内分泌因子の意義を検討した。
MetS関連腎症では局所でのアルドステロン（Aldo）シグナル活性化が示唆される。ANP・BNP受容体欠損マウスに高塩食-Aldo負荷を行うと著しい蛋白尿とpodocyte傷害を認め、ARB、p38阻害薬で軽減した。糖尿病・脂質異常症合併モデルでは腎症増悪とともに自然免疫系のMRP8-TLR4系、RA系活性化を認め、TLR4欠損マウスで腎障害の著しい改善を認めた。MetS関連腎症治療におけるこれらの可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage-mediated glucolipotoxicity via myeloid-related protein 8/toll-like receptor 4 signaling in diabetic nephropathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara, T., Mori, K., Mukoyama, M., Kasahara, M., Yokoi, H., Nakao, K.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: impress 号: 4 ページ: 584-592
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0922-5
  • NAID: 120005474441
  • 査読あり
• [雑誌論文] Do statins play a role in renoprotection? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasahara M, Nakagawa T, Yokoi H, Kuwabara T, Yasuno S, Mori K, Mukoyama M
  • 雑誌名: Ueshima K. Clin Exp Nephrol 巻: 18 号: 2 ページ: 282-285
  • DOI: 10.1007/s10157-013-0928-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive significance of kidney myeloid-related protein 8 expression in patients with obesity- or type 2 diabetes-associated kidney diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Kasahara M, Yokoi H, Imamaki H, Ishii A, Koga K, Sugawara A, Yasuno S, Ueshima K, Morikawa T, Konishi Y, Imanishi M, Nishiyama A, Nakao K, Mukoyama M
  • 雑誌名: PloS One 巻: 9 号: 2 ページ: e88942-e88942
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 system suppresses ER stress-induced tubule cell death and is involved in kidney protection (2013)
  • 著者名/発表者名: Uetake R, Tanaka M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 2 ページ: e87667-e87667
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peritoneal fibrosis and high transport are induced in mildly pre-injured peritoneum by 3,4-dideoxyglucosone-3-ene in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokoi, H., Kasahara, M., Mori, K., Kuwabara, T., Toda, N., Yamada, R., Namoto, S., Yamamoto, T., Seki, N., Souma, N., Yamaguchi, T., Sugawara, A., Mukoyama, M., Nakao, K.
  • 雑誌名: Peritoneal Dialysis International 巻: 33(2) 号: 2 ページ: 143-154
  • DOI: 10.3747/pdi.2011.00033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbation of diabetic nephropathy by hyperlipidaemia is mediated by Toll-like receptor 4 in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, Kasahara M, Yokoi H, Saito Y, Ogawa Y, Imamaki H, Kawanishi T, Ishii A, Koga K, Mori KP, Kato Y, Sugawara A, Nakao K
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55:2256-2266 号: 8 ページ: 2256-2266
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2578-1
  • NAID: 120004225542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A protects podocytes from aldosterone-induced glomerular injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Mukoyama M, Yokoi H, Kasahara M, Mori K, Kato Y, Kuwabara T, Imamaki H, Kawanishi T, Koga K, Ishii A, Tokudome T, Kishimoto I, Sugawara A, Nakao K
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 23:1198-1209 号: 7 ページ: 1198-1209
  • DOI: 10.1681/asn.2011100985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleiotrophin triggers inflammation and increased peritoneal permeability leading to peritoneal fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokoi H, Nakao K, et al
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 81 号: 2 ページ: 160-169
  • DOI: 10.1038/ki.2011.305
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbation of diabetic nephropathy by hyperlipidaemia is mediated by toll-like receptor 4 in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashige Kuwabara, et al.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peritoneal fibrosis and high transport are induced in mildly pre-injured peritoneum by 3,4-dideoxyglucosone-3-ene in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideki Yokoi, et al.
  • 雑誌名: Peritoneal Dialysis International 巻: 32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleiotrophin triggers imflammation and increased peritoneal permeability leading to peritoneal fibrosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideki Yokoi, et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 81 ページ: 160-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic impact of leptin on diabetes, diabetic complications, and longevity in insulin-deficient diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Naito, K.Ebihara, M.Mukoyama, K.Hosoda, K.Nakao, et al
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(9) 号: 9 ページ: 2265-73
  • DOI: 10.2337/db10-1795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese-Western Consensus Meeting on Biomarkers (2011)
  • 著者名/発表者名: Maisel AS, Nakao K, Ponikowski P, Peacock WF, Yoshimura M, Suzuki T, Tsutamoto T, Filippatos GS, Saito Y, Seino Y, Minamino N, Hirata Y, Mukoyama M, Nishikimi T, Nagai R
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 52 号: 5 ページ: 253-265
  • DOI: 10.1536/ihj.52.253
  • NAID: 130001088305
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic impact of leptin on diabetes, diabetic complications, and longevity in insulin-deficient diabetic mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Naito, et al.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 2265-2273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese-Western consensus meeting on biomarkers: executive summary. (2011)
  • 著者名/発表者名: Alan S. Maisel, et al.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 52 ページ: 253-265
  • 査読あり
• [学会発表] Na利尿ペプチドと腎・高血圧 (2013)
  • 著者名/発表者名: 向山政志,横井秀基,森潔
  • 学会等名: 第43回日本腎臓学会西部学術大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 松山
• [学会発表] Na利尿ペプチド系と腎・高血圧性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 向山政志,横井秀基,森潔
  • 学会等名: 第49回高血圧関連疾患モデル学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Macrophage-mediated glucolipotoxicity via MRP8/TLR4 signaling in diabetic nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, et al.
  • 学会等名: 2013年世界腎臓学会
  • 発表場所: 香港
• [学会発表] High fat diet- or fasting-induced renal lipid deposition is differentially associated with changes in systemic and renal lipid-modulating factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori KP, Mori K, Mukoyama M, et al.
  • 学会等名: 2013年世界腎臓学会
  • 発表場所: 香港
• [学会発表] p38 MAPK signaling mediates aldosterone-induced renal injury in natriuretic peptide receptor (GC-A)-deficient mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Mukoyama M, Yokoi H, et al.
  • 学会等名: ISARSH2013
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Na利尿ペプチド系と腎・高血圧性疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第49回高血圧関連疾患モデル学会
  • 発表場所: 日大会館
  • 招待講演
• [学会発表] Na利尿ペプチドと腎・高血圧 (2013)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第43回日本腎臓学会西部学術大会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満症と高血圧、腎障害-炎症とレニン・アンジオテンシン系の意義- (2012)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満と炎症、レニン・アンジオテンシン系 (2012)
  • 著者名/発表者名: 向山政志,森潔,桒原孝成,今牧博貴,細田公則,中尾一和
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Macrophage-mediated glucolipotoxicity contributes to progression of diabetic nephropathy through MRP8/TLR4 signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, et al.
  • 学会等名: 第45回米国腎臓学会
  • 発表場所: サンディエゴ、アメリカ
• [学会発表] p38 MAP kinase mediates aldosterone-induced podocyte injury in natriuretic peptide receptor (GC-A)-deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Mukoyama M, Yokoi H, et al.
  • 学会等名: 第45回米国腎臓学会
  • 発表場所: サンディエゴ、アメリカ
• [学会発表] Alteration of renal lipid deposition and gene expression induced by fasting and high-fat diet feeding (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori KP, Mori K, Mukoyama M, et al.
  • 学会等名: 第45回米国腎臓学会
  • 発表場所: サンディエゴ、アメリカ
• [学会発表] Role of p38 MAPK in aldosterone-induced glomerular injury in natriuretic peptide receptor-A deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Mukoyama M, Yokoi H, et al.
  • 学会等名: 第24回国際高血圧学会
  • 発表場所: シドニー、オーストラリア
• [学会発表] 肥満と炎症、レニン・アンジオテンシン系 (2012)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市ウェスティンナゴヤキャッスル
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満症と高血圧、腎障害－炎症とレニン・アンジオテンシン系の意義－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: ホテルグランヴィア京都
  • 招待講演
• [学会発表] Na利尿ペプチドとNgal-最新の話題- (2011)
  • 著者名/発表者名: 向山政志,森潔,笠原正登,中尾一和
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌代謝学会(シンポジウム)
  • 発表場所: 豊中
• [学会発表] 脂質代謝異常による糖尿病性腎症悪化の新たな分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 向山政志,森潔,桒原孝成,中尾一和
  • 学会等名: 第41回日本腎臓学会西部学術大会(シンポジウム)
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Aggravation of diabetic nephropathy by hyperlipidemia is mediated by MRP8/TLR4 signaling in macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, et al.
  • 学会等名: 第44回米国腎臓学会
  • 発表場所: フィラデルフィア、アメリカ
• [学会発表] Blockade of p38 MAPK pathway ameliorates aldosterone-induced renal injury in guanylyl cyclase-A deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Mukoyama M, Yokoi H, et al.
  • 学会等名: 第44回米国腎臓学会
  • 発表場所: フィラデルフィア、アメリカ
• [学会発表] Toll-like receptor 4-mediated, hyperinsulinemia- independent progression of diabetic nephropathy by hyperlipidemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, et al.
  • 学会等名: 第71回米国糖尿病学会
  • 発表場所: サンディエゴ、アメリカ
• [学会発表] Hyperlipidemia promotes diabetic renal injury via TLR4 signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara T, Mori K, Mukoyama M, et al.
  • 学会等名: 2011年世界腎臓学会
  • 発表場所: バンクーバー、カナダ
• [学会発表] Na利尿ペプチドとNgal－最新の話題－ (2011)
  • 著者名/発表者名: 向山政志
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌代謝学会学術総会(招待講演)
  • 発表場所: 大阪府豊中市千里ライフサイエンスセンター
• [備考]
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp
• [産業財産権] 腹膜癒着防止用医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 中尾一和、横井秀基、向山政志、笠原正登、古谷真優美
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学、第一三共株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2011-049845
  • 出願年月日: 2011-03-08
  • 外国