Ｋｌｏｔｈｏを標的分子とした腎疾患の治療戦略

• 研究課題/領域番号: 23591204
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 土谷 健 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (00246472)
• 連携研究者: 土谷 まり子 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (00266826) ; 潮平 俊治 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (00529232)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: CKD / klotho / リン / 繊維化 / Klotho / 慢性腎臓病 / FGF23 / 線維化 / ESA / 生理活性 / 長寿命化 / トランスレーションリサーチ / マイクロアレイ / 老化

研究概要

早期老化モデルとして報告されたKlotho欠損マウスが、慢性腎臓病(CKD)に酷似した病態を引き起こすことで注目され、その後、Klothoがリン利尿ホルモン(FGF23)の受容体であることが解明されリン代謝に重要な意義を持つ。この研究計画で、われわれは、Klothoの生物学的な働きと抗繊維化作用、臨床上でのヒトでの測定などに重点をおいた研究を行った。実際にCKDではKlothoの腎での発現が抑制され、さらに腎の繊維化は障害の基本的病態であるが、Klothoの低下がそれを促進させ、悪循環を形成することが判明した。CKDの治療戦略上Klothoは重要な標的物質になるものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate acts as a key molecule in the direct mediation of renal fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiohira S, Yoshida T, Sugiura H, Nishida M, Nitta K, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: - 号: 7 ページ: e00172-e00172
  • DOI: 10.1002/phy2.172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of the transcription factor Ets-1 on the expression of type I collagen in TGF-β1-stimulated renal epithelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okano K, Hibi A, Miyaoka T, Inoue T, Sugimoto H, Tsuchiya K, Akiba T, Nitta K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem. 巻: 369 号: 1-2 ページ: 247-54
  • DOI: 10.1007/s11010-012-1388-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Klotho expression level in kidney aggravates renal interstitial fibrosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Yoshida T, Shiohira S, Kohei J, Mitobe M, Kurosu H, Kuro-o M, Nitta K, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 302 号: 10 ページ: F1252-F1264
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00294.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a sensitive biomarker for the early diagnosis of acute rejection after living-donor kidney transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohei J, Ishida H, Kazunari T, Tsuchiya K, Nitta K.
  • 雑誌名: Int Urol Nephrol. 巻: 0 号: 4 ページ: 1159-1167
  • DOI: 10.1007/s11255-012-0321-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic syndrome and risk of progression of chronic kidney disease: a single-center cohort study in Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Mochizuki T, Uchida K, Tsuchiya K, Nitta K.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 0 号: 3 ページ: 323-329
  • DOI: 10.1007/s00380-012-0254-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for vitamin D deficiency in patients with chronic kidney disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Echida Y, Mochizuki T, Uchida K, Tsuchiya K, Nitta K.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 51 ページ: 840-50
  • NAID: 130002061872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Klotho expression level in kidney ,,, (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Yoshida T, Shiohira S, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiology 掲載確定 巻: XX
  • 査読あり
• [雑誌論文] MafA is a key molecule in glucose and energy balance in the central nervous system and peripheral organs (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Tsuchiya K, Yasuda K, Fujita K, Takinishi A, Furukawa M, Nitta K, Maeda A
  • 雑誌名: Int J Biomed Sci 巻: 7 ページ: 19-26
  • URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3614815/
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of klothos in the pathogenesis ,,, (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Tsuchiya K, Nitta K.
  • 雑誌名: J Tokyo Wom Med Univ 巻: 81 ページ: 236-243
  • 査読あり
• [雑誌論文] クロトー遺伝子 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土谷 健 杉浦秀和 新田孝作
  • 雑誌名: カレントテラピー 巻: 29 ページ: 119-119
• [学会発表] Biological properties of klotho in the anti-fibrotic process and establishment of cell integrity in coordination with cell signaling pathway /translocation of membrane transporters (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Shiohira S, Nishida M, Okano K, Sugiura H, Nitta K
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2013-11-08
• [学会発表] Klotho is involved in the differentiation and establishment of cell integrity of pancreatic/adipose cell in coordination with transcriptional factor, mafs (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Misaka R, Nitta K, Tsuchiya K
  • 学会等名: American Diabetes Association
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] siRNAとスクラッチアッセイによるSphingosine-1-phosphate receptor 3と腎臓線維化の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 潮平俊治、芳田工、公平順子、杉浦秀和、新田孝作、土谷健
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-10
• [学会発表] Scratch assayを用いたKlothoの抗線維化作用の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土谷健、杉浦秀和、潮平俊治、公平順子、鈴木美貴、望月俊雄、新田孝作
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-10
• [学会発表] 1) Klotho is involved in the differentiation and establishment of cell integrity of pancreatic/adipose cell in coordination with transcriptional factor, mafs (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Misaka R, NItta K, and Tsuchiya K.
  • 学会等名: American Diabetes Association
  • 発表場所: USA San Diego
• [学会発表] Biological Properties of Klotho in the Anti-Fibrotic Process and Establishment of Cell Integrity in Coordination with Cell Signaling Pathway /Translocation of Membrane Transporters (2013)
  • 著者名/発表者名: Ken Tsuchiya, MD, PhD, Shunji Shiohira, MD, PhD, Miki Nishida, MD, Kazuhiro Okano, MD, PhD, Hidekazu Sugiura, MD, PhD, Kosaku Nitta, MD, PhD
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: USA Atlanta
• [学会発表] AKI CKD Klotho (2013)
  • 著者名/発表者名: 土谷 健
  • 学会等名: 第24回急性血液浄化学会 教育セミナー
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] Assessment of anti-fibrotic effects of klotho with a high-throughput cell migration assay using scratch wound healing (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Sugiura H, Yosida T, Shiohira S, Nitta K
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2012-11-01
• [学会発表] Sphingosine 1-phosphate/sphingosine 1-phosphate receptor 3, potential mediators of renal fibrosis, are assessed by siRNA and scratch assay (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiohira S, Yoshida T, Kohei J, Sugiura H, Nitta K, Tsuchiya K
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego USA
  • 年月日: 2012-11-01
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphateレセプター3は腎臓に繊維化に重要である (2012)
  • 著者名/発表者名: 潮平俊治、芳田工、公平順子、杉浦秀和、三戸部倫大、新田孝作、土谷健
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] Klotho発現と腎線維化、TGF betaとの関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉浦秀和、芳田工、公平順子、三戸部倫大、潮平俊治、土谷健、新田孝作
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] 1) The WNT signaling pathway plays pivotal roles in the differentiation of pancreatic cells in coordination with maf transcriptional factors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya M, Tsuchiya K et al.
  • 学会等名: American Diabetes Association
  • 発表場所: Philadelphia
• [学会発表] 1) Assessment of anti-fibrotic effects of klotho with a high-throughput cell migration assay using scratch wound healing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Sugiura H, Nitta K et al.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] 3) NGAL and cystatin C elevations were associated with short term graft function in overweight recipients after kidney transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohei J, Tsuchiya K, Nitta K et al.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Reduced Klotho expression level in kidney aggravates renal interstitial fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Yoshida T, Kohei J, Shiohira S,Mitobe M, Tsuchiya K, Nitta K
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia USA
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] S1PR3 is pivotal factor in fibrosis in the kidney (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiohira S, Yoshida T, Kohei J,Sugiura H, Mitobe M, NittaK, Tsuchiya K
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia USA
  • 年月日: 2011-11-08
• [学会発表] Klotho発現と腎線維化、TGF betaとの関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 杉浦秀和、芳田工、三戸部倫大、潮平俊治、土谷健、新田孝作
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-15
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphateは腎臓の線維化を直接的・間接的に促進する因子のひとつである (2011)
  • 著者名/発表者名: 潮平俊治、芳田工、公平順子、杉浦秀和、三戸部倫大、土谷健、新田孝作
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-06-15
• [学会発表] Reduced Klotho Expression Level in Kidney ,, (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Yoshida T, Shiohira S, et al
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: USA Philadelphia
• [学会発表] Klotho発現と腎線維化、TGFとの関連
  • 著者名/発表者名: 杉浦 芳田 潮平
  • 学会等名: 日本腎臓学会
  • 発表場所: 横浜