エピジェネティック制御からみた食塩感受性高血圧のメカニズムと診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 23591213
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 下澤 達雄 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90231365)
• 連携研究者: 安東 克之 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60184313)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 高血圧学 / エピゲノム修飾 / マイクロRNA / アルドステロン / 食塩感受性 / 腎障害 / 食塩感受性高血圧 / HDAC2 / 酸化ストレス / microRNA

研究概要

塩分過剰摂取により高血圧を発症する食塩感受性高血圧とそれに関連する臓器障害について遺伝子修飾因子の関連を検討した。ヒストンのアセチル化によるWNK4を介したナトリウムチャネルの活性化を報告したまた、マイクロRNAにより酸化ストレス誘導因子が誘導され臓器障害を発症すること、そしてマイクロRNAが治療の対象となりうることを明らかにした。また、ヒト尿中にある細胞を分析することで、腎臓尿細管機能を推察できる可能性について基礎的な知見を得ることができた。

研究成果

• [雑誌論文] 食塩感受性高血圧におけるβ_2アドレナリン作動性受容体とナトリウム再吸収調節系(WNK4経路) (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 64 ページ: 386-387
• [雑誌論文] Salt, the renin–angiotensin–aldosterone system and resistant hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T
  • 雑誌名: Hypertension Res 巻: 36 ページ: 657-660
• [雑誌論文] 高血圧と臓器障害の病因解明と診断法開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 61 ページ: 263-270
  • NAID: 10031171354
• [雑誌論文] Adrenomedullin Haploinsufficiency Predisposes to Secondary Lymphedema. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nikitenko LL, Shimosawa T, Henderson S, Mäkinen T, Shimosawa H, Qureshi U, Pedley RB, Rees MC, Fujita T, Boshoff C.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: in press 号: 7 ページ: 1768-1776
  • DOI: 10.1038/jid.2013.47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin in peritoneal effluent expressed by peritoneal mesothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kono R, Kanozawa K, Shimosawa T, Tayama Y, Matsuda A, Hasegawa H, Mitarai T.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated Rac1 GTP activity is necessary for non-genomic actions of the mineralocorticoid receptor in the CA1 region of the rat hippocampus (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami- Mori F, Shimosawa T, Mu S, Wang H, Ogura S, Yatomi Y, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endoc Metab 巻: 302
• [雑誌論文] The Kidney and Hypertension : Pathogenesis of Salt-Sensitive Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Shengyu M, Shibata S, Fujita T
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep 巻: 14 ページ: 468-472
• [雑誌論文] 食塩感受性の個人差のメカニズム-その遺伝的背景- (2012)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄,穆勝宇,藤田敏郎
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 29 ページ: 510-512
• [雑誌論文] 食塩感受性高血圧におけるエピゲノム制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄,穆勝宇,藤田敏郎
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 34 ページ: 347-352
  • NAID: 40019328758
• [雑誌論文] 食塩感受性の分子生物学的機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 雑誌名: Progress in Medicine 巻: 32 ページ: 1020-1024
• [雑誌論文] 食塩感受性高血圧の発症メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄,藤田敏郎
  • 雑誌名: 医学のあゆみ-高血圧のすべて2012 巻: 241 ページ: 961-965
• [雑誌論文] メタボリックシンドロームにおける食塩感受性高血圧と交感神経のかかわりWNKの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 雑誌名: Angiotensin Research 巻: 9 ページ: 140-143
• [雑誌論文] 臨床検査から病状を把握し,予後を予測するには尿検査の立場から (2012)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 雑誌名: 日本未病システム学会雑誌 巻: 18 ページ: 99-103
• [雑誌論文] The kidney and hypertension: pathogenesis of salt-sensitive hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Mu S, Shibata S, Fujita T
  • 雑誌名: Curr Hypertens Rep 巻: 14 号: 5 ページ: 468-472
  • DOI: 10.1007/s11906-012-0284-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated Rac1 GTP activity is necessary for nongenomic actions of the mineralocorticoid receptor in the CA1 region of the rat hippocampus (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawakami-Mori F, Shimosawa T, Mu S, Wang H, Ogura S, Yatomi Y, Fujita T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302 号: 4 ページ: E425-E432
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00227.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of the nuclear factor-κB pathway in the endothelium prevents insulin resistance and prolongs life spans (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Fujita T, et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 125 号: 9 ページ: 1122-1133
  • DOI: 10.1161/circulationaha.111.054346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antagonism of sphingosine 1-phosphate receptor 2 causes a selective reduction of portal vein pressure in bile duct-ligated rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kegeyama Y
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 56 号: 4 ページ: 1427-1438
  • DOI: 10.1002/hep.25780
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function of adrenomedullin in inflammatory response of liver against LPS-induced endotoxemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Shimosawa T, Ogihara T, Maruyama N, Fujita T, Okamura N, Nakahara K.
  • 雑誌名: APMIS 巻: 120 号: 9 ページ: 706-711
  • DOI: 10.1111/j.1600-0463.2012.02892.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of endothelial NF-κB signaling in vascular remodeling and aortic aneurysm formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hasegawa Y, Ishigaki Y, Yamada T, Gao J, Imai J, Uno K, Kaneko K, Ogihara T, Shimosawa T, Asano T, Fujita T, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 97(1) 号: 1 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1093/cvr/cvs298
  • 査読あり
• [雑誌論文] 食塩感受性の個人差のメカニズム－その遺伝的背景－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄, 穆勝宇, 藤田敏郎
  • 雑誌名: Medical Practice 巻: 29 ページ: 510-512
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of the renalβ-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu S, Shimosawa T, Ogura S, Wang H, Uetake Y, Kawakami-Mori F, Marumo T, Yatomi Y, Geller DS, Tanaka H, Fujita T
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 17 ページ: 573-580
• [雑誌論文] Rac1 GTPase in rodent kidneys is essential for salt-sensitive hypertension via a mineralocorticoid receptor-dependent pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, Mu S, Kawarazaki H, Muraoka K, Ishizawa K, Yoshida S, Kawarazaki W, Takeuchi M, Ayusawa N, Miyoshi J, Takai Y, Ishikawa A, Shimosawa T, Ando K, Nagase M, Fujita T
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 ページ: 3233-3243
• [雑誌論文] Geller DS, Tanaka H, Fujita T Epigenetic modulation of the renal β-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mu S, Shimosawa T, Ogura S, Wang H, Uetake Y, Kawakami-Mori F, Marumo T, Yatomi Y
  • 雑誌名: Nat Med.2011 巻: 17(5) 号: 5 ページ: 573-80
  • DOI: 10.1038/nm.2337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac1 GTPase in rodent kidneys is essential for salt-sensitive hypertension via a mineralocorticoid receptor-dependent pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata, S. et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 121 号: 8 ページ: 3233-3243
  • DOI: 10.1172/jci43124
  • 査読あり
• [学会発表] 急性食塩負荷時の自律神経の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄,広浜大五郎,小倉彩世子,森典子,神保りか, Reheman Latapati,上竹勇三郎
  • 学会等名: 第二回臨床高血圧フォーラム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 妊娠時ストレスが胎児の発達後血圧に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 森典子,神保りか,広浜大五郎, Reheman Latapati,小倉彩世子,渡辺大輔,安藤孝,関康史,吉田尚弘,森本聡,市原淳弘,下澤達雄
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 急性食塩負荷時の交感神経活動の変化LF/HFでの評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄,小倉彩世子,宿谷賢一,田中雅美,矢冨裕
  • 学会等名: 第60回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] AngII,高食塩負荷モデルによる腎線維化に対するmicroRNA導入による改善効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森典子,下澤達雄,広浜大五郎,神保りか,穆勝宇,藤田敏郎
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] アンジオテンシンによる腎線維化障害へのmiR導入によるシグナル変化の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森典子,神保りか,広浜大五郎,穆勝宇,藤田敏郎,下澤達雄
  • 学会等名: 第16回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] AngII,高食塩負荷モデル による腎線維化に対するmicroRNA導入による改善効果. (2012)
  • 著者名/発表者名: 森典子, 下澤達雄, 広浜大五郎, 神保りか, 穆勝宇, 藤田敏郎
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Micro RNA29A recruitment ameliorates fibrosis induced by angiotensin II via RAC1 modulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori F, Shimosawa T, Hirohama D, Jimbo R, Mu S, Fujita T.
  • 学会等名: The 24th Scientific meeting of the International Society of Hypertension,
  • 発表場所: シドニー、オーストラリア
• [学会発表] Renalβ-adrenergic-stimulation-induced salt sensitive hyper-tension,interaction between WNK4 and glucocorticoid receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Shengyu Mu, Tatsuo Shimosawa, Sayoko Ogura, Hong Wang, Yuzaburo Uetake, Fumiko Mori, Rika Jimbo, Yutaka Yatomi, David S Geller, Hirotoshi Tanaka, Toshiro Fujita
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] UUOモデルにおけるmicroRNAの変化および治療効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森典子,下澤達雄,神保りか,穆勝宇,上竹勇三郎,藤田敏郎
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Epigenetic Modulation of the Renalβ-adrenergic-WNK4Pathway in Salt-sensitive Hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Shengyu Mu, Tatsuo Shimosawa, Sayoko Ogura, Hong Wang, Yuzaburo Uetake, Fumiko Mori, Toshiro Fujita
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮
• [学会発表] 食塩感受性高血圧の発生機序:腎β2受容体‐WNK4の役割とEpigenetic調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 穆勝宇,下澤達雄,小倉彩世子,王紅,上竹勇三郎,森典子,矢冨裕,藤田敏郎
  • 学会等名: 第15回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 生活習慣病の発症にかかわるヒストンアセチル化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄, 穆勝宇, 森典子, 上竹勇三郎, 史安男, 神保りか, レーマンラタパティ, 広浜大五郎, 藤田敏郎
  • 学会等名: 日本内分泌学会(招待講演)
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 食塩感受性メカニズムと治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 学会等名: 日本臨床栄養学会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 生活習慣病エピジェネティクスからの創薬 (2011)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄, 穆勝宇, 藤田敏郎
  • 学会等名: 日本臨床薬理学会(招待講演)
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] 食塩感受性高血圧の発生機序：腎β2受容体‐WNK4の役割とEpigenetic調節
  • 著者名/発表者名: 穆勝宇, 下澤達雄, 小倉彩世子, 王紅, 上竹勇三郎, 森典子, 矢冨裕, 藤田敏郎
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Epigenetic Modulation of the Renal b-adrenergic-WNK4Pathway in Salt-sensitive Hypertension.
  • 著者名/発表者名: Shengyu Mu, Tatsuo Shimosawa, Sayoko Ogura, Hong Wang, Yuzaburo Uetake, Fumiko Mori, Toshiro Fujita.
  • 学会等名: 日本高血圧学会
  • 発表場所: 宇都宮
• [図書] Clinical nephrology全身性疾患と腎障害.食塩感受性高血圧の発症機序. Annual Review 2013腎臓.(富野康日己,柏原直樹,成田一衛編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄 (分担)
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] 内分泌基礎分野での進歩.食塩感受性高血圧のエピジェネティクス. Annual Review 2013糖尿病・代謝・内分泌.(寺内康夫,伊藤裕,石橋俊編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄 (分担)
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] Clinical nephrology 全身性疾患と腎障害. 食塩感受性高血圧の発症機序. Annual Review 2013腎臓. (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] 高血圧・肺高血圧. 食塩感受性高血圧の分子機構. Annual Review 2013循環器.(小室一成,佐地勉,坂田隆造,赤阪隆史編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] 内分泌 基礎分野での進歩. 食塩感受性高血圧のエピジェネティクス. Annual Review 2013糖尿病・代謝・内分泌.(寺内康夫,伊藤裕,石橋俊編) (2013)
  • 著者名/発表者名: 下澤達雄
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 中外医学社(東京)
• [図書] Oxidative stress in multiple organ damage in hypertension,diabetes and CKD,mechanisms and new therapeutic possibilities(Oxidative Stress and Diseases.Croatia) (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T, Kameko T, Qingyou X, Miyamoto Y, Shengyu M, Wang H,Ogura S, Jimbo R, Majtan B, Uetake Y, Hirohama D, Kawakami-Mori F, Fujita T(Volodymyr I. Lushchak, Dmytro V.Gospodaryov. Ed.)
• [図書] Oxidative stress in multiple organ damage in hypertension,diabetes and CKD,mechanisms and new therapeutic possibilities. In Volodymyr I. Lushchak, Dmytro V.Gospodaryov. ed. Oxidative Stress and Diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimosawa T,Kameko T,Qingyou X,Miyamoto Y, Shengyu M, Wang H,Ogura S,Jimbo R,Majtan B,Uetake Y,Hirohama D, Kawakami-Mori F,Fujita T
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Intech, Croatina