リンの感知と骨―腎機能的連関分子基盤の解析

• 研究課題/領域番号: 23591227
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター(研究所)
• 研究代表者: 道上 敏美 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪府立母子保健総合医療センター(研究所), 環境影響部門, 部長 (00301804)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: リン代謝 / 骨細胞 / FGF23 / DMP1 / PHEX / ビタミンD / FAM20C

研究概要

マウス骨から単離した骨芽細胞及び骨細胞を用いて、リン代謝における骨細胞の役割について解析した。Fgf23、Dmp1、Phex、Fam20cの発現はいずれも、骨芽細胞よりも骨細胞において高かった。PHEXを欠失するHypマウスの骨細胞においては、Fgf23に加えて、Dmp1、Fam20c、Pit1の発現が増加していた。活性型ビタミンDは骨芽細胞におけるFgf23発現を強く誘導した。24時間のリン刺激は骨細胞に直接作用し、Dmp1の発現を増加させたが、Fgf23には変化を及ぼさなかったことから、FGF23産生増加には慢性的なリンの負荷が必要であることが推察された。

研究成果

• [雑誌論文] Dysregulated gene expression in the primary osteoblasts and osteocytes isolated from hypophosphatemic Hyp mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Yamazaki M, Kawai M, Nishino J, Koshimizu T, Ohata Y, Tachikawa K, Mikuni-Takagaki Y, Kogo M, Ozono K, Michigami T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 4 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093840
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated fibroblast growth factor 23 exerts its effects on placenta and regulates vitamin D metabolism in pregnancy of hyp mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Okano T(12), 他13人
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1002/jbmr.2186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sympathetic activation induces skeletal Fgf23 expression in a circadian rhythm-dependent manner. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kinoshita S, Shimba S, Ozono K, Michigami T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 3 ページ: 1457-1466
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.500850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular phosphate as a signaling molecule (2013)
  • 著者名/発表者名: Michigami T
  • 雑誌名: Contrib Nephrol 巻: 180 ページ: 14-24
  • DOI: 10.1159/000346776
  • ISBN: 9783318023695, 9783318023701
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms for the development of growth plate cartilage (2013)
  • 著者名/発表者名: Michigami T
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 70 号: 22 ページ: 4213-4221
  • DOI: 10.1007/s00018-013-1346-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retention of fetuin-A in renal tubular lumen protects the kidney from nephrocalcinosis in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui I
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 304 号: 6 ページ: 751-60
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00329.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF23 suppresses chondrocyte proliferation in the presence of soluble α-Klotho both in vitro and in vivo. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kinoshita S, Kimoto A, Hasegawa Y, Miyagawa K, Yamazaki M, Ohata Y, Ozono K, Michigami T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 4 ページ: 2414-2427
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.410043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retention of fetuin-A in renal tubular lumen protects the kidney from nephrocalcinosis in rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui I, Hamano T, Mikami S, Inoue K, Shimomura A, Nagasawa Y, Michigami T, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vinculin functions as regulator of chondrogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koshimizu T, Kawai M, Kondou H, Tachikawa K, Sakai N, Ozono K, Michigami T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 19 ページ: 15760-15775
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.308072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of megalin and the soluble form of its ligand RAP in Cd-metallothionein endocytosis and Cd-metallothionein-induced nephrotoxicity in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Onodera A, Tani M, Michigami T, Yamagata M, Min KS, Tanaka K, Nakanishi T, Kimura T, Itoh N.
  • 雑誌名: Toxicol Lett 巻: 212 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] An overgrowth disorder associated with excessive production of cGMP due to a gain-of-function mutation of the natriuretic peptide receptor 2 gene. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Namba N, Fujiwara M, Ohata Y, Ishida H, Kitaoka T, Kubota T, Hirai H, Higuchi C, Tsumaki N, Yoshikawa H, Sakai N, Michigami T, Ozono K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 8 ページ: e42180-e42180
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0042180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating Levels of Soluble α-Klotho Are Markedly Elevated in Human Umbilical Cord Blood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 96(6) 号: 6 ページ: E943-E947
  • DOI: 10.1210/jc.2010-2357
  • 査読あり
• [学会発表] Fetal stage-specific mineral metabolism in Hyp mice is associated with effects of FGF23 on placenta (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Yamazaki M, Kawai M, Tachikawa K, Koinuma T, Miyagawa K, Kimoto A, Nakayama M, Namba N, Yamamoto H, Ozono K, Michigami T
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Bartimore
• [学会発表] Signaling of extracellular inorganic phosphate induces the expression of Dmp1 in osteoblast/osteocytes lineage cells via Na^+/Pi Co-transporter and MEK/ERK pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishino J, Miyagawa K, Kawai M, Yamazaki M, Tachikawa K, Mikuni-Takagaki Y, Kogo M, Ozono K, Michigami T
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Bartimore
• [学会発表] 2013. Sympathetic activation induces skeletal Fgf23 expression in a circadian rhythm dependent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kinoshita S, Shimba S, Ozono K, Michigami T
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Bartimore
• [学会発表] Fetal stage-specific mineral metabolism in Hyp mice is associated with effects of FGF23 on placenta. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Yamazaki M, Kawai M, Tachikawa K, Koinuma T, Miyagawa K, Kimoto A, Nakayama M, Namba N, Yamamoto H, Ozono K, Michigami T
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Bartimore, USA
• [学会発表] Signaling of extracellular inorganic phosphate induces the expression of Dmp1 in osteoblast/osteocytes lineage cells via Na+/Pi Co-transporter and MEK/ERK pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishino J, Miyagawa K, Kawai M, Yamazaki M, Tachikawa K, Mikuni-Takagaki Y, Kogo M, Ozono K, Michigami T.
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Bartimore, USA
• [学会発表] Sympathetic activation induces skeletal Fgf23 expression in a circadian rhythm dependent manner. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kinoshita S, Shimba S, Ozono K, Michigami T.
  • 学会等名: 35th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Bartimore, USA
• [学会発表] Osteoclastic bone resorption might be involved in the secretion of FGF23 into circulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Miyagawa K, Ohata Y, Kawai M, Ozono K, Michigami T
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Minneapolis
• [学会発表] FGF23 suppresses chondrocyte proliferation and maturation in the presence of soluble a-Klotho both in vitro and in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kinoshita S, Ohata Y, Miyagawa K, Yamazaki M, Ozono K, Michigami T
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Minneapolis
• [学会発表] 骨細胞と骨外臓器との連関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 道上敏美
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 骨軟化症を合併する抗ミトコンドリア抗体(M2)陽性Fanconi症候群の近位尿細管ではNaPi-2cと共にメガリンの発現も低下する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小林郁江,今西康雄,永田友貴,山形雅代,蔵城雅文,石村栄治,道上敏美
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FGF23の血中分泌過程における破骨細胞性骨吸収の関与の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山﨑美和,宮川和晃,大幡泰久,川井正信,大薗惠一,道上敏美
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FGF23は可溶型klotho存在下で軟骨細胞の増殖・成熟を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 川井正信,木下さおり,大幡泰久,宮川和晃,山﨑美和,大薗惠一,道上敏美
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FGF23は軟骨細胞増殖をリン代謝非依存性に抑制し,X連鎖性低リン性くる病に伴う低身長の一因となりうる (2012)
  • 著者名/発表者名: 川井正信,木下さおり,大幡泰久,大薗惠一,道上敏美
  • 学会等名: 第46回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 骨細胞と骨外臓器との連関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 道上敏美
  • 学会等名: 第30回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] FGF23の血中分泌過程における破骨細胞性骨吸収の関与の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山﨑美和、宮川和晃、大幡泰久、川井正信、大薗恵一、道上敏美
  • 学会等名: 第30回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] FGF23は可溶型Klotho存在下で軟骨細胞の増殖・成熟を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 川井正信、木下さおり、大幡泰久、宮川和晃、山﨑美和、大薗恵一、道上敏美
  • 学会等名: 第30回 日本骨代謝学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Osteoclastic bone resorption might be involved in the secretion of FGF23 into circulation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, MIyagawa K, Ohata Y, Kawai M, Ozono K, Michigami T.
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Minneapolis
• [学会発表] FGF23 suppresses chondrocyte proliferation and maturation in the presence of soluble alpha-Klotho both in vitro and in viv. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kinoshita S, Ohata Y, Miragawa K, Yamazaki M, Ozono K, Michigami T.
  • 学会等名: 34th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: Minneapolis
• [学会発表] Analysis of the roles of FGF23 in fetus-specific mineral metabolism using Hyp mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohata Y, Miyagawa K,Yamazaki M, Okada T, Kawai M, Ozono K, Michigami T
  • 学会等名: IOF Regionals 2^<nd> Asis-Pacific Osteoporosis and Bone Meeting
  • 発表場所: Gold Coast
• [学会発表] 1,25(OH)_2D and PTH up-regulate Rankl while down-regulate Phex and dmp1 in primary osteocytes isolated from mouse bones (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Ozono K, Tachikawa K, Kawai M, Mikuni-Takagaki Y, Kogo M, Michigami T
  • 学会等名: 33^<th> Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] リン代謝調節細胞としての骨細胞の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 道上敏美
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 胎児期特異的ミネラル代謝調節機構におけるFGF23の関与─Hypマウスを用いた解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久,三浦弘司,山﨑美和,岡田知子,川井正信,大薗惠一,道上敏美
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Hypマウスの骨においては胎児期より既にFgf23及びDmp1の発現が増加している (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川和晃,大薗惠一,大幡泰久,川井正信,立川加奈子,高垣裕子,古郷幹彦,道上敏美
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] XLHモデルHypマウスにおける胎児血中リン値維持機構の存在-FGF23および胎盤の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久,宮川和晃,山﨑美和,岡田知子,川井正信,平井治彦,大薗惠一,道上敏美
  • 学会等名: 第45回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 埼玉
• [学会発表] 胎児特異的リン代謝:リン経胎盤輸送からみた新知見 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大幡泰久,道上敏美,大薗惠一
  • 学会等名: 第56回日本未熟児新生児学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 1,25(OH)2D and PTH up-regulate Rankl while down-regulate Phex and Dmp1 in primary osteocytes isolated from mouse bones. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa K, Ozono K, Tachikawa K, Kawai M, Mikuni-Takagaki Y, Kogo M, Michigami T
  • 学会等名: 33th annual meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
• [学会発表] Roles of osteocytes in phosphate homeostasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Michigami T
  • 学会等名: The expert meeting from the Korean society of osteoporosis(招待講演)
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] リン代謝調節細胞としての骨細胞の役割. (2011)
  • 著者名/発表者名: 道上敏美
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会(招待講演)
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Hypマウスの骨においては胎児期より既にFgf23及びDmp1の発現が増加している． (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川和晃，大薗惠一，大幡泰久，川井正信，立川加奈子，高垣裕子，古郷幹彦，道上敏美
  • 学会等名: 第29回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 骨ミネラル代謝異常症の分子病態の解明をめざして
  • 著者名/発表者名: 道上敏美
  • 学会等名: 第31回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 脂溶性ビタミン
  • 著者名/発表者名: 道上敏美
  • 学会等名: 第13回新生児栄養フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演