シヌクレイノパチーにおけるプリオン仮説の分子病態解明

• 研究課題/領域番号: 23591228
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 長谷川 隆文 東北大学, 大学病院, 助教 (70361079)
• 研究分担者: 武田 篤 東北大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70261534)
• 連携研究者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 室長 (60335354)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 異常凝集タンパク / αシヌクレイン / プリオン仮説 / エキソソーム / 小胞輸送 / ダイナミン / エンドソーム / α-シヌクレイン / セルトラリン / 多系統萎縮症 / エンドサイトーシス / 神経細胞 / オリゴデンドログリア / 細胞間伝播

研究概要

近年神経変性疾患において、凝集性タンパクの細胞間伝播現象が確認され注目を集めている。一方、凝集性タンパクの分泌、取り込み、分解に関わる機構に関しては未だ未知な点が多い。本研究ではパーキンソン病患者脳内に蓄積するαシヌクレイン（aS）の細胞外分泌、吸収に関与する小胞輸送機構の探索を行った。細胞外aSの大部分はエキソソーム小胞に高密度で存在するプリオンとは異なり、細胞外でfreeな形で存在していた。またRab11を介するリサイクリング経路がaSの分泌に関与することを見出した。一方、aSの取り込みに関しては、ダイナミン依存性エンドサイトーシスが重要な役割をもつことを示した.

研究成果

• [雑誌論文] Hypometabolism in the supplementary and anterior cingulate cortices is related to dysphagia in Parkinson's disease: a cross-sectional and 3-year longitudinal cohort study (2013)
  • 著者名/発表者名: Akio Kikuchi, Toru Baba, Takafumi Hasegawa, Michiko Kobayashi, Naoto Sugeno, Masatoshi Konno, Emiko Miura, Yoshiyuki Hosokai, Toshiyuki Ishioka, Yoshiyuki Nishio, Kazumi Hirayama, Kyoko Suzuki, Masashi Aoki, ShokiTakahashi, Hiroshi Fukuda, Yasuto Itoyama, Etsuro Mori, Atsushi Takeda
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 3 号: 3 ページ: e002249-e002249
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2012-002249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis of Multiple system atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Kikuchi A, Takeda A.
  • 雑誌名: Neurol Clin Neurosci 巻: 1 (6) 号: 6 ページ: 189-194
  • DOI: 10.1111/ncn3.57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-voltage-gated potassium channel antibody is associated with chronic autonomic and sensory neuropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Tano O, Kikuchi A, Hasegawa T, Tateyama M, Yoshioka M, Saito H, Watanabe O, Takeda A, Aoki M.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 260 号: 1 ページ: 315-317
  • DOI: 10.1007/s00415-012-6730-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of dynamin GTPase decreases alpha-synuclein uptake by neuronal and oligodendroglial cells: a potent therapeutic target for synucleinopathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Konno M, Hasegawa T, Baba T, Miura E, Sugeno N, Kikuchi A, Fiesel FC, Sasaki T, Aoki M, Itoyama Y, Takeda A.
  • 雑誌名: Mol Neurodegener 巻: 7 号: 1 ページ: 38-38
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe olfactory dysfunction is a prodromal symptom of dementia associated with Parkinson's disease : a 3 year longitudinal study (2012)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Kikuchi A, Hirayama K, Nishio Y, Hosokai Y, Kanno S, Hasegawa T, Sugeno N, Konno M, Suzuki K, Takahashi S, Fukuda H, Aoki M, Itoyama Y, Mori E, Takeda A
  • 雑誌名: Brain 巻: 135 ページ: 161-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe olfactory dysfunction is a prodromal symptom of dementia associated with Parkinson's disease : a 3-year longitudinal study (2012)
  • 著者名/発表者名: BabaT, Kikuchi A, Hirayama K, Nishio Y, Hosokai Y, Kanno S, Hasegawa T, Sugeno N, Konno M, Suzuki K, et al
  • 雑誌名: Brain 巻: 135 号: 1 ページ: 162-169
  • DOI: 10.1093/brain/awr321
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiating Parkinson's disease from multiple system atrophy by [(123)I] meta-iodobenzylguanidine myocardial scintigraphy and olfactory test (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Baba T, Hasegawa T, Sugeno N, Konno M, Takeda A
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 17 ページ: 698-700
  • 査読あり
• [雑誌論文] The AAA-A TPase VPS4 Regulates Extracellular Secretion and Lysosomal Targeting of alpha-Synuclein (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Baba T, Sugeno N, Kikuchi A, Kobayashi M, Miura E, Tanaka N, Tamai K, Furukawa K, Arai H, Mori F, Wakabayashi K, Aoki M, Itoyama Y, Takeda A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 12 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0029460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiology and clinical presentation of Parkinson's disease-up to date" pathomechanisms of Parkinson's disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 51 ページ: 1165-1165
  • NAID: 130004504864
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiating Parkinson's disease from multiple system atrophy by [123I] meta-iodobenzylguanidine myocardial scintigraphy and olfactory test (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi A, Baba T, Hasegawa T, Sugeno N, Konno M, Takeda A
  • 雑誌名: Parkinsonism & Related Disorders 巻: 17 号: 9 ページ: 698-700
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2011.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of olfactory dysfunction and brain metabolism in Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Takeda A, Kikuchi A, Hishio Y, Hosokai Y, Hirayama K, Hasegawa T, Sugeno N, Suzuki K, et al
  • 雑誌名: Movement disorder 巻: 26 号: 4 ページ: 621-628
  • DOI: 10.1002/mds.23602
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Late Onset Riboflavin-responsive Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency Manifesting as Recurrent Rhabdomyolysis and Acute Renal Failure (2011)
  • 著者名/発表者名: Izumi R, Suzuki N, Nagata M, Hasegawa T, Abe Y, Saito Y, Mochizuki H, Tateyama M, Aoki M
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 ページ: 2663-2668
  • NAID: 130001288632
  • 査読あり
• [学会発表] ER stress and Parkinson’s disease: relevance to neurodegeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: The 87th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] RNAi-mediated silencing of VPS35 exacerbates phenotypic and locomotor abnormalities in alpha-synuclein transgenic drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Miura E, Sugeno N, Nagai Y, Fujikake N, Suzuki M, Kikuchi A, Aoki M, Takeda A
  • 学会等名: 17th International Congress of Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: シドニー,オーストラリア
  • 年月日: 2013-06-17
• [学会発表] RNAi-mediated knockdown of VPS35 impairsα-synuclein degradation by inhibiting the maturation of cathepsin D (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Miura E, Sugeno N, Nagai Y, Fujikake N, Suzuki M, Kikuchi A, Aoki M, Takeda A
  • 学会等名: The 11th International Conference on Alzheimer's & Parkinson's Diseases (AD/PD 2013)
  • 発表場所: フローレンス,イタリア
  • 年月日: 2013-03-07
• [学会発表] Regulation of alpha-synuclein internalization and secretion : what do we know, and where are we headed? (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: 7^<th> International Conference on alpha-Synuclein in Parkinson's Disease and Related Neurodegenerative Diseases : From Mechanisms to Therapeutic Strategies
  • 発表場所: ドバイ, UAE
  • 年月日: 2013-03-02
• [学会発表] RNAi-mediated knockdown of VPS35 impairs α-synuclein degradation by inhibiting the maturation of cathepsin D (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Miura M, Suzuki M, Sugeno N, Nagai Y, Fujikake N, Kikuchi A, Aoki M, Takeda A.
  • 学会等名: XX World Congress on Parkinson's Disease and Related Disorders
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
• [学会発表] The E3 ubiquitin ligase Nedd4 facilitates the endosomal targeting of extracellular alpha-synuclein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugeno N, Hasegawa T, Konno M, Miura E, Oshima R, Kikuchi A, Aoki M, Takeda A.
  • 学会等名: Neuroscience 2013
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] αSYN蓄積・神経変性におけるESCRT機能異常の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大嶋龍司、長谷川隆文、田中伸幸、玉井恵一、菅野直人、三浦永美子、今野昌俊、菊池昭夫、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 第7回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ショウジョウバエモデルを用いたVPS35遺伝子異常によるパーキンソン病発症機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今野昌俊、長谷川隆文、鈴木マリ、藤掛伸宏、永井義隆、三浦永美子、菅野直人、大嶋龍司、菊池昭夫、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 第7回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] レトロマー障害はカテプシンD成熟障害を介しα-シヌクレイン蓄積を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 三浦永美子、長谷川隆文、今野昌俊、菅野直人、大嶋龍司、菊池昭夫、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 第7回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] RNAi-mediated knockdown of VPS35 impairs α-synuclein degradation by inhibiting the maturation of cathepsin D (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Miura M, Suzuki M, Sugeno N, Nagai Y, Fujikake N, Kikuchi A, Aoki M, Takeda A.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] RNAi-mediated silencing of VPS35 exacerbates phenotypic and locomotor abnormalities in α-synuclein transgenic Drosophila. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Miura E, Sugeno N, Nagai Y, Fujikake N, Suzuki M, Kikuchi A, Aoki M, Takeda A.
  • 学会等名: The MDS 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: Sydney, Australia
• [学会発表] DNAJC6遺伝子異常によるパーキンソン病発症機序解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、菅野直人、今野昌俊、三浦永美子、三好耕、浅沼幹人、菊池昭夫、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Recent progress in multiple system atrophy-“Pathogenesis of multiple system atrophy.” (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] αシヌクレイン細胞内取り込みはダイナミン阻害により抑制される (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、今野昌俊、菅野直人、三浦永美子、菊池昭夫、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 平成24年度 運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班班会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Regulation of alpha-synuclein internalization and secretion: what do we know, and where are we headed? (2013)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Hasegawa
  • 学会等名: Alpha-Synuclein in Parkinson's Disease & Related Neurodegenerative Diseases: From Mechanisms to Therapeutic Strategies
  • 発表場所: ドバイ、UAE
  • 招待講演
• [学会発表] RNAi-mediated knockdown of VPS35 impairs α-synuclein degradation by inhibiting the maturation of cathepsin D (2013)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Hasegawa, Masatoshi Konno, Emiko Miura, Naoto Sugeno, Yoshitaka Nagai, Nobuhiro Fujikake, Mari Suzuki, Akio Kikuchi, Masashi Aoki, Atsushi Takeda
  • 学会等名: AD/PD2013
  • 発表場所: フローレンス、イタリア
• [学会発表] Suppression of Dynamin GTPase Activity Decreasesα-synuclein Uptake in Neuronal and Oligodendroglial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Sugeno N, Miura E, Baba T, Kikuchi A, Aoki M, Takeda A
  • 学会等名: The 17th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience."Therapeutic Approach for Neurodegenerative Diseases : Focusing on Alzheimer & Parkinson Diseases"
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] The AAA-ATPase VPS4 Regulates Extracellular Secretion and Lysosomal Targeting ofα-synuclein (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Baba T, Sugeno N, Kikuchi A, Miura E, Takeda A
  • 学会等名: The 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: ダブリン,アイルランド
  • 年月日: 2012-06-18
• [学会発表] The AAA-ATPase VPS4 regulates Extracellular Secretion and Lysosomal Targeting of Alpha-synuclein (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T., Konno M, Baba T, Sugeno N, Kikuchi A, Miura E, Takeda A
  • 学会等名: NRF-JSPS Asian Science Seminar
  • 発表場所: ソウル,韓国
  • 年月日: 2012-02-14
• [学会発表] α-synuclein細胞間伝播に関与する細胞内小胞輸送系の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第19回カテコールアミンと神経疾患研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] αシヌクレインのリソソーム移行および細胞外分泌はAAA型ATPase VPS4により制御される (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、今野昌俊、三浦永美子、馬場徹、菅野直人、菊池昭夫、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] The AAA-ATPase VPS4 Regulates Extracellular Secretion and Lysosomal Targeting of α-synuclein (2012)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Hasegawa, Masatoshi Konno, Toru Baba, Naoto Sugeno, Akio Kikuchi, Emiko Miura, Atsushi Takeda
  • 学会等名: 16th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: ダブリン、アイルランド
• [学会発表] α-synucleinの細胞間Propagationの機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 厚労科研神経変性疾患に関する調査研究班 H24年度ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] α-synuclein細胞間伝播に関与する細胞内小胞輸送系の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 平成24年度 第6回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] ショウジョウバエモデルを用いたVps35遺伝子異常によるパーキンソン病病態の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、今野昌俊、三浦永美子、菅野直人、永井義隆、藤掛伸宏、鈴木マリ、菊池昭夫、馬場徹、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 平成24年度 第6回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] αシヌクレイン細胞間伝播はダイナミン機能阻害により抑制される (2012)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、今野昌俊、三浦永美子、菅野直人、菊池昭夫、青木正志、武田篤
  • 学会等名: 第30回 日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 北九州
• [学会発表] Suppression of Dynamin GTPase Activity Decreases α-synuclein Uptake in Neuronal and Oligodendroglial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Hasegawa, Masatoshi Konno, Naoto Sugeno, Emiko Miura, Toru Baba, Akio Kikuchi, Masashi Aoki, Atsushi Takeda
  • 学会等名: 第17回武田科学振興財団 生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Suppression of dynamin GTPase decreases alpha-Synuclein uptake by neuronal and oligodendroglial Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takafumi Hasegawa
  • 学会等名: 第85回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] The AAA-ATPase VPS4 Regulates Extracellular Secretion and Lysosomal Targeting of Alpha-synuclein (2012)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Konno M, Baba T, Sugeno N, Kikuchi A, Miura E, Takeda A
  • 学会等名: NRF-JSPS Asian Science Seminar 2012
  • 発表場所: ソウル、韓国
• [学会発表] 培養細胞系を用いたα-synucleinプリオン仮説の分子病態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、今野昌俊、馬場徹、菅野直人、菊池昭夫、武田篤
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] MVB sorting機構はα-synuclein分泌・ライソゾーム移行に関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 隆文、今野 昌俊、馬場 徹、菅野 直人、菊池 昭夫、若林 孝一、武田 篤
  • 学会等名: 第5回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アルファシヌクレインの細胞外分泌・ライソゾーム移行を制御する細胞内膜動輸送系の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文、今野 昌俊、馬場 徹、菅野 直人、菊池 昭夫、武田 篤
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] シンポジウム パーキンソン病ー病態ー (2011)
  • 著者名/発表者名: 長谷川隆文
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Role of TPPP/p25 on alpha-synuclein-mediated oligodendroglial degeneration and the protective effect of SIRT2 inhibition in a cellular model of multiple system atrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Baba T, Michiko Kobayashi, Konno M, Sugeno N, Kikuchi A, Takeda A
  • 学会等名: 15th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 発表場所: トロント、カナダ
• [備考]
  • URL: http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp