ガンマセクレターゼのアロステリック構造変化を利用したアルツハイマー治療研究

• 研究課題/領域番号: 23591243
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 植村 健吾 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (00378663)
• 研究分担者: 木下 彩栄 京都大学, 医学研究科, 教授 (80321610)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 神経科学 / 痴呆 / 脳・神経 / アルツハイマー病 / 神経変性疾患 / 国際情報交流（アメリカ） / アミロイド前駆体蛋白

研究概要

本研究課題では家族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるプレセニリン1（PS1）の構造変化がアミロイド前駆体蛋白（APP）の細胞膜内への挿入状態を変化させ、アミロイド産生比に影響を与えるという仮説をたてた。APPの膜内挿入状態の変化要因として特にAPPのダイマー化に着目した。シナプス結合や、脳内の微量金属（銅）の変化は、APPのダイマー化の変化を介してアミロイドの産生量を変化させる事を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Copper enhances APP dimerization and promotes Aβproduction (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Asada M, Kubota M, Maesako M, Watanabe K, Uemura M, Kihara T, Shimohama S, Takahashi R, Kinoshita A, Uemura K
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 547 ページ: 10-5
• [雑誌論文] Copper enhances APP dimerization and promotes Aβ production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noda Y, Asada M, Kubota M, Maesako M, Watanabe K, Uemura M, Kihara T, Shimohama S, Takahashi R, Kinoshita A, Uemura K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 547 ページ: 10-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain of function by phosphorylation in Presenilin 1-mediated regulation of insulin signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Ando K, Kubota M, Akiyama H, Takahashi R, Kihara T, Shimohama S, Kinoshita A
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 121(6) ページ: 964-73
• [雑誌論文] Environmental enrichment ameliorated high fat diet-induced Aβdeposition and memory deficit in APP transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kubota M, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Hayashida N, Ihara M, Ito H, ShimohamaS, Kihara T, Kinoshita A
  • 雑誌名: Neurobiology of Aging 巻: 33 号: 5 ページ: 11-23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.028
  • NAID: 120003988394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exercise Is More Effective than Diet Control in Preventing High Fat Diet-induced β-Amyloid Deposition and Memory Deficit in Amyloid Precursor Protein Transgenic Mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 27 ページ: 23024-23033
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.367011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Environmental enrichment ameliorated high-fat diet-induced Aβ deposition and memory deficit in APP transgenic mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kubota M, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Hayashida N, Ihara M, Ito H, Shimohama S, Kihara T, Kinoshita A.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 33
  • NAID: 120003988394
• [雑誌論文] Gain of function by phosphorylation in Presenilin 1-mediated regulation of insulin signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Ando K, Kubota M, Akiyama H, Takahashi R, Kihara T, Shimohama S, Kinoshita A.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 121 号: 6 ページ: 964-973
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07741.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-cadherin enhances APP dimerization at the extracellular domain and modulates Aβproduction (2011)
  • 著者名/発表者名: Asada-Utsugi M, Uemura K, Noda Y, Kuzuya A, Maesako M, Ando K, Kubota M, Watanabe K, Takahashi M, Kihara T, Shimohama S, Takahashi R, Berezovska O, Kinoshita A
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 119(2) ページ: 354-63
• [雑誌論文] N-cadherin enhances APP dimerization at the extracellular domain and modulates Aβ production. (2011)
  • 著者名/発表者名: Asada-Utsugi M, Uemura K, Noda Y, Kuzuya A, Maesako M, Ando K, Kubota M, Watanabe K, Takahashi M, Kihara T, Shimohama S, Takahashi R, Berezovska O, Kinoshita A.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 119 ページ: 354-63
• [雑誌論文] Presenilin regulates insulin signaling via a gamma-secretase-independent mechanism. (2011)
  • 著者名/発表者名: Maesako M, Uemura K, Kuzuya A, Sasaki K, Asada M, Watanabe K, Ando K, Kubota M, Kihara T, Kinoshita A.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286 ページ: 25309-16
• [学会発表] 銅はAPPダイマー化を促進し、アミロイド産生に影響する (2012)
  • 著者名/発表者名: 植村健吾他
  • 学会等名: 日本臨床神経学会
  • 発表場所: (ポスター発表)
• [学会発表] N-カドヘリンはAPPの細胞外ドメインダイマー化を促進し、Abeta産生を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 浅田めぐみ、植村健吾、木下彩栄他
  • 学会等名: 神経科学会
  • 発表場所: (ポスター発表)
• [備考] 京都大学医学研究科・臨床神経学
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~neurology/
• [備考] 京都大学医学研究科人間健康科学系・在宅医療看護学分野
  • URL: http://kinoshita-lab.hs.med.kyoto-u.ac.jp/index.html