抗ＧＭ－ＣＳＦ抗体投与によるＡＬＳ治療の試み

• 研究課題/領域番号: 23591244
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 奥野 龍禎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00464248)
• 研究分担者: 中辻 裕司 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (20332744)
• 連携研究者: 多田 智 大阪大学, 医学系研究科 (70626530)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ＡＬＳ / GM-CSF / M1/M2 / ミクログリア / 炎症 / ＪＡＫ２阻害剤 / Ｍ１/Ｍ２ / Ｍ１／Ｍ２ / ALS / セマフォリン

研究概要

GM-CSFはALSモデルマウスの脊髄で著増し，炎症性ミクログリア（M1）活性化と神経変性増悪に寄与していると推定されたため、GM-CSFシグナルを阻害するJAK2阻害剤(R723)を投与した。JAK2阻害剤は炎症性モノサイトや脊髄のインターフェロンガンマ及びiNOSの発現を減少させたが、マウスの症状改善には至らなかった。原因としてJAK2阻害剤がM1だけでなくM2も抑制したこと、ALSマウスの炎症機転を増悪させるTNF、NOX2、Il-1が抑制できていないことなどが考えられた。ALSの炎症機転を制御し神経変性を改善するにはM1を抑制するともにM2の活性を促すことが重要と推定された。

研究成果

• [雑誌論文] Sema4A inhibits the therapeutic effect of IFN-βin EAE (2014)
  • 著者名/発表者名: Koda T, Okuno T, Takata K, Honorat JA, Kinoshita M, Tada S, Moriya M, Sakoda S, Mochizuki H, Kumanogoh A, Nakatsuji Y
  • 雑誌名: J Neur oimmunol 巻: 5728(14) ページ: 2-2
• [雑誌論文] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultrahigh-field MRI in a mouse multiple sclerosis model (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, Murakami M, Arima Y, Zhu D, Terayama Y, Komai Y, Nakatsuji Y, Kamimura D, Yoshioka Y
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 26(2) ページ: 93-101
• [雑誌論文] Sema4A inhibits the therapeutic effect of IFN-β in EAE. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koda T, Okuno T, Takata K, Honorat JA, Kinoshita M, Tada S, Moriya M, Sakoda S, Mochizuki H, Kumanogoh A, Nakatsuji Y
  • 雑誌名: J Neuroimmunol. 巻: 268(1-2) 号: 1-2 ページ: 43-9
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2013.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Sema4A in Multiple Sclerosis and IFN-βTherapy Efficacy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji Y, Okuno T, Koda T, Takata K, Honorat JA, Mochizuki H, Kumanogoh A
  • 雑誌名: Clinical Experimental Neur oimmunology 巻: 4 ページ: 274-282
• [雑誌論文] A point mutation in Semaphorin 4A associates with defective endosomal sorting and causes retinal degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Nojima, S., Toyofuku, T., Kamao, H., Ishigami, C., Kaneko, J., Okuno, T., Takamatsu, H., Ito, D., Kang, S., Kimura, T., Yoshida, Y., Morimoto, K., Maeda, Y., Ogata, A., Ikawa, M., Morii, E., Aozasa, K., Takagi, J., Takahashi, M. & Kumanogoh, A
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 4 ページ: 1406-1406
• [雑誌論文] Disease-association analysis of an inflammation-related feedback loop (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Harada M, Kamimura D, Ogura H, Okuyama Y, Kumai N, Okuyama A, Singh R, Jiang JJ, Atsumi T, Shiraya S, Nakatsuji Y, Kinoshita M, Kohsaka H, Nishida M, Sakoda S, Miyasaka N, Yamauchi-Takihara K, Hirano T
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 3(3) ページ: 946-59
• [雑誌論文] Xanthine oxidase mediates axonal and myelin loss in a murine model of multiple sclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Honorat JA, Kinoshita M, Okuno T, Takata K, Koda T, Mochizuki H, Nakatsuji Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(8)
• [雑誌論文] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y Okuno T, Koda T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(7)
• [雑誌論文] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Koda T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 29;8(7) 号: 7 ページ: e70924-e70924
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthine oxidase mediates axonal and myelin loss in a murine model of multiple sclerosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Honorat JA, Kinoshita M, Okuno T, Takata K, Koda T, Tada S, Shirakura T, Fujimura H, Mochizuki H, Sakoda S, Nakatsuji Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8;8(8) 号: 8 ページ: e71329-e71329
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0071329
  • 査読あり
• [雑誌論文] A point mutation in Semaphorin 4A associates with defective endosomal sorting and causes retinal degeneration (2013)
  • 著者名/発表者名: Nojima S, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 4 号: 1 ページ: 1406-1406
  • DOI: 10.1038/ncomms2420
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of progressive ataxia and palatal tremor (PAPT) with ear clicks. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sumikura H, Okuno T, Takahashi MP, Araki K, Kitagawa K, Mochizuki H.
  • 雑誌名: Clinical Neurology 巻: 53(3) ページ: 224-8
  • NAID: 40019608624
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of chronic active Epstein-Barr virus infection associated with recurrent cerebellar ataxia and skin eruptions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Araki K, Okuno T, Honorat JA, Kinoshita M, Takahashi MP, Mizuki M, Kitagawa K, Mochizuki H
  • 雑誌名: Clinical Neurology 巻: 53(2) ページ: 119-24
  • NAID: 40019583031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevation of Sema4A implicates Th cell skewing and the efficacy of IFN-βtherapy in multiple sclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji Y, Okuno T, Moriya M, Sugimoto T, Kinoshita M, Takamatsu H, i Nojima S, Kimura T, Kang S, Ito D, Nakagawa Y, Toyofuku T, Takata K, Nakano M, Kubo M, Suzuki S, Matsui-Hasumi A, Uto-Konomi A, Ogata A, Mochizuki H, Sakoda S, Kumanogoh A
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 188 ページ: 4858-65
• [雑誌論文] Elevation of Sema4A implicates Th cell skewing and the efficacy of interferon-β therapy in multiple sclerosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji Y, Okuno T et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology. 巻: 188(10) ページ: 4858-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intestinal epithelial cell-derived semaphorin 7A negatively regulates development of colitis via αvβ1 integrin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kang S, Okuno T, Takegahara N, Takamatsu H, Nojima S, Kimura T, Yoshida Y, Ito D, Ohmae S, You DJ, Toyofuku T, Jang MH, Kumanogoh A
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 188(3) ページ: 1108-1116
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of immune semaphorins in multiple sclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Nakatsuji Y, Kumanogoh A
  • 雑誌名: FEBS Letter 巻: 585 ページ: 3829-35
• [雑誌論文] RGMa modulates T cell responses and is involved in autoimmune encephalomyelitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu R, , Kubo T, Mori M, Nakamura Y, Fujita Y, Akutsu T, Okuno T, Taniguchi J, Kumanogoh A, Yoshida M, Mochizuki H, , Kuwabara S, Yamashita T
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 17 ページ: 488-94
• [雑誌論文] The role of immune semaphorins in multiple sclerosis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuno T, Nakatsuji Y, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: FEBS Letters. 巻: 585 ページ: 3829-3835
  • 査読あり
• [学会発表] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 学会等名: XXI WORLD CONGRESS OF NEUROLOGY
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] プロスタグランジンI2アゴニストであるONO-1301はALSモデル動物の神経変性を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 多田智、安居輝人、奥野龍禎、中辻裕司、酒井芳紀、宮川繁、澤芳樹、菊谷仁、佐古田三郎、望月秀樹
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京(ポスター)
• [学会発表] BAFF controls neural cell survival through BAFF receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tada S, Yasui T, Nakatsuji Y, Okuno T, Mochizuki H, Sakoda S, Kikutani H
  • 学会等名: XXI WORLD CONGRESS OF NEUROLOGY
  • 発表場所: Vienna, Austria
• [学会発表] Regulation of microglial axis by T lymphocytes in neurodegenerative disorders
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎
  • 学会等名: 脳内環境若手シンポジウム
  • 発表場所: 京都平安ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] ALSモデルマウスにおけるM1/M2活性化とその制御による治療の試み
  • 著者名/発表者名: 奥野龍禎
  • 学会等名: 日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 本研究も含め大阪大学神経内科の神経免疫グループの業績を公開
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/group03.html