遺伝性筋疾患の病態へのｍＲＮＡ異常の関与について

• 研究課題/領域番号: 23591245
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高橋 正紀 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20359847)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 筋強直性ジストロフィー / イオンチャネル / スプライシング / mRNA / チャネル病 / 筋疾患 / ナトリウムチャネル / ｍRNA / シミュレーション / 不整脈 / 国際情報交換 / フランス / パッチクランプ / 心臓

研究概要

mRNA異常という観点から、遺伝性筋疾患、なかでも筋強直性ジストロフィーおよび骨格筋チャネル異常症における病態を研究した。筋強直性ジストロフィーについては、突然死の原因として臨床的に重要である不整脈の病態機序を究明した。剖検組織においてイオンチャネルのmRNA スプライシング異常を同定し、さらに電気生理学的解析、シミュレーションを行い不整脈との関連を明らかにした。骨格筋チャネル異常症については、マイナーなAT－AC II イントロンのスプライシング機構を、疾患変異をもとに明らかにした。また、骨格筋チャネル異常症の新たな原因遺伝子を同定したことも特筆できる。

研究成果

• [雑誌論文] A Kir3.4 mutation causes Andersen–Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 12 ページ: 1058-64
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィーにおける筋強直、心臓伝導障害とイオンチャネル異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田智哉、中森雅之、高橋正紀
  • 雑誌名: 臨床病理 巻: 62 ページ: 246-254
• [雑誌論文] Ultrasound-enhanced delivery of Morpholino with Bubble liposomes ameliorates the myotonia of myotonic dystrophy model mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Koebis M, Kiyatake T, Yamaura H, Nagano K, Higashihara M, Sonoo M, Hayashi Y, Negishi Y, Endo-Takahashi Y, Yanagihara D, Matsuda R, Takahashi MP, Nishino I, Ishiura S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 2242-2242
  • DOI: 10.1038/srep02242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Manumycin A corrects aberrant splicing of Clcn1 in myotonic dystrophy type 1 (DM1) mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Oana, Yoko Oma, Satoshi Suo, Masanori P. Takahashi, Ichizo Nishino, Shin'ichi Takeda, Shoichi Ishiura
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: VOL.3 号: 1 ページ: 2142-2142
  • DOI: 10.1038/srep02142
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨格筋型塩化物イオンチャネル遺伝子（CLCN1）の複合ヘテロ接合体変異で重症化したThomsen病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木良元、高橋正紀、穀内洋介、平山正昭、衣斐 達、冨本秀和、望月秀樹、佐橋 功
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 53 ページ: 316-319
  • NAID: 40019663429
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核スプライシング障害とトリプレットリピート病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之 高橋正紀
  • 雑誌名: 脳２１ 巻: 16
• [雑誌論文] 骨格筋チャネル病の最新知見 ― ミオトニー症候群と周期性四肢麻痺を中心に (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田智哉 高橋正紀
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 印刷中
• [雑誌論文] Muscleblind-like 2 mediated alternative splicing in the developing brain and dysregulation in myotonic dystrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Charizanis K, Lee K-Y, Batra R, 中略 Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Ares Jr M, Darnell RB, Swanson M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 75 号: 3 ページ: 467-450
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.05.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] A sodium channel myotonia due to a novel SCN4A mutation accompanied by acquired autoimmune myasthenia gravis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Goto K, Kubota T, Fukuoka T, Sakoda S, Ibi T, Doyu M, Mochizuki H, Sahashi K, Takahashi MP.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 519 号: 1 ページ: 67-72
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2012.05.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscleblind-like 1 Knockout Mice Reveal Novel Splicing Defects in the Myotonic Dystrophy Brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Suenaga K, Lee KY, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M Jr, Swanson MS, Kimura T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(3) 号: 3 ページ: e33218-e33218
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0033218
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation in SCN4A causes severe myotonia and school-age-onset paralytic episodes (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga Y. Sakoda S-I, Good JM, Takahashi MP, Kubota T, Arikawa-Hirasawa E, Nakata T, Ohno K, Kitamura T, Kobayashi K, Ohtsuka Y
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 315(1-2) 号: 1-2 ページ: 15-9
  • DOI: 10.1016/j.jns.2011.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィー―RNA 病としての病態から将来の治療へ向けて (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋正紀
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 52 号: 11 ページ: 1393-1396
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.52.1393
  • NAID: 130004921040
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
• [雑誌論文] A novel mutation in the calcium channel gene in a family with hypokalemic periodic paralysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano, M., Kokunai, Y., Nagai, A., Nakamura, Y., Saigoh, K., Kusunoki, S. and Takahashi, M. P
  • 雑誌名: J. Neurol. Sci 巻: 309 号: 1-2 ページ: 9-11
  • DOI: 10.1016/j.jns.2011.07.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Misregulation of miR-1 processing is associated with heart defects in myotonic dystrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Rau F, Freyermuth F, Fugier C, Villemin JP, Fischer MC, Jost B, Dembele D, Gourdon G, Nicole A, Duboc D, Wahbi K, Day JW, Fujimura H, Takahashi MP, Auboeuf D, Dreumont N, Furling D, Charlet-Berguerand N
  • 雑誌名: Nat Struct Mol Biol 巻: 18(7) 号: 7 ページ: 840-5
  • DOI: 10.1038/nsmb.2067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Misregulated alternative splicing of BIN1 is associated with T tubule alterations and muscle weakness in myotonic dystrophy (2011)
  • 著者名/発表者名: Fugier C, Klein AF, Hammer C, Vassilopoulos S, Ivarsson Y, Toussaint A, Tosch V, Vignaud A, Ferry A, Messaddeq N, Kokunai Y, Tsuburaya R, de la Grange P, Dembele D, Francois V, Precigout G, Boulade-Ladame C, Hummel MC, de Munain AL, Sergeant N, Laquerrière A, Thibault C, Deryckere F, Auboeuf D, Garcia L, Zimmermann P, Udd B, Schoser B, Takahashi MP, Nishino I, Bassez G, Laporte J, Furling D, Charlet-Berguerand N
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 17(6) 号: 6 ページ: 720-5
  • DOI: 10.1038/nm.2374
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mutation in a rare type of intron in a sodium-channel gene results in aberrant splicing and causes myotonia (2011)
  • 著者名/発表者名: KubotaT, Roca X, Kimura T, Kokunai Y, Nishino I, Sakoda S, Krainer AR, and Takahashi MP
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 32(7) 号: 7 ページ: 773-82
  • DOI: 10.1002/humu.21501
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋強直性ジストロフィー─異常RNAによる病態機序と新たな治療法の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之、高橋正紀
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 63 ページ: 1161-68
• [学会発表] Altered splicing of cardiac sodium channel might be responsible for cardiac conduction defects in myotonic dystrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Itoh H, Kino Y, Li M, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Mochizuki H, Sakoda S, Horie M, Ishiura S, Imoto K, Swanson MS, Charlet Berguerand N, Takahashi MP
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Donostia San Sebastian, Spain
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] Naチャネルのスプライシング異常が筋強直性ジストロフィーの心臓伝導障害に関与する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 穀内洋介、紀 嘉浩、Moy Li、伊藤 英樹、中森 雅之、木村 卓、松村 剛、藤村 晴俊、貫名 信行、堀江 稔、石浦 章一、Maurice Swanson、望月 秀樹、佐古田 三郎、井本 敬二、Nicolas Charlet-Berguerand、高橋 正紀
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム 東京
• [学会発表] トリプレットリピート病におけるリピート長の制御. (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森 雅之、Charles Thornton、高橋 正紀、望月 秀樹
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム 東京
• [学会発表] 不整脈を伴う低カリウム性周期性四肢麻痺の新規原因遺伝子同定とチャネル機能解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋 正紀、穀内 洋介、中田 智彦、坂田 宗平、大崎 裕亮、中森 雅之、木村 紘美、伊藤 英樹、久保田 智哉、進藤 克郎、望月 秀樹、堀江 稔、岡村 康司、大野 欽司
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム 東京
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常の局在性の検討. (2013)
  • 著者名/発表者名: 末永 浩一、木村 卓、中森 雅之、高橋 正紀、松村 剛、藤村 晴俊、陣内 研二、芳川 浩男
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム 東京
• [学会発表] Exome sequencing analysis reveals a mutation of Kir3.4 in a patient with Andersen–Tawil syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Nakamori M, Kubota T, Mochizuki H, Takahashi MP, Nakata T, Ohno K, Sakata S, Okamura Y, Kimura H, Itoh H, Horie M, Osaki Y, Shindo K.
  • 学会等名: 18th International Congress of The World Muscle Society
  • 発表場所: Asilomar, CA USA
• [学会発表] Phenotype-genotype correlation in congenital myotonic dystrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamori M, Hamanaka K, Furuta M, Mochizuki H, Hayashi Y, Nishino I, Takahashi MP.
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Donostia San Sebastian, Spain
• [学会発表] Altered splicing of cardiac sodium channel might be responsible for cardiac conduction defects in myotonic dystrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Itoh H, Kino Y, Li M, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Mochizuki H, Sakoda S, Horie M, Ishiura S, Imoto K, Swanson MS, Charlet Berguerand N, Takahashi MP.
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Donostia San Sebastian, Spain
• [学会発表] The distribution of splicing defects in the myotonic dystrophy type 1 brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kimura, Koichi Suenaga, Masayuki Nakamori, Tsuyoshi Matsumura, Masanori Takahashi, Harutoshi Fujimura, Kenji Jinnai, Hiroo Yoshikawa.
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Donostia San Sebastian, Spain
• [学会発表] トリプレットリピート病におけるリピート長伸長機構の解明と制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森 雅之、Charles Thornton、高橋 正紀、望月 秀樹
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第58回大会
  • 発表場所: 仙台 宮城
• [学会発表] エクソーム解析によるAndersen-Tawil 症候群の新規原因遺伝子同定と変異チャネル機能の電気生理学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋 正紀、穀内 洋介、中田 智彦、坂田 宗平、中森 雅之、木村 紘美、伊藤 英樹、古田 充、久保田 智哉、進藤 克郎、堀江 稔、岡村 康司、望月 秀樹、大野 欽司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第58回大会
  • 発表場所: 仙台 宮城
• [学会発表] RNA mis-splicing in myotonic disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi MP
  • 学会等名: The 9th Japanese-French Symposium for'muscular dystrophy'
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-07
• [学会発表] Symposium - Frontiers of Neurogenetics and Neuroscience Myotonic dystrophy and RNA story. Myotonic Dystrophy Overview and the pathomechanism as an mRNA disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi MP
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京(東京国際フォーラム)
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] 家族性低カリウム性周期性四肢麻痺2型の1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高谷将悟，森田ゆかり，大崎康史，土居義典，瀬尾宏美，穀内洋介，高橋正紀
  • 学会等名: 第106回日本内科学会四国地方会
  • 発表場所: 出雲市
• [学会発表] Myotonic Dystrophy Overview and the pathomechanism as an mRNA disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi MP
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィーにおける心筋型Naチャネルのスプライシング異常と心伝導障害 (2012)
  • 著者名/発表者名: 穀内 洋介, 紀 嘉浩, Li Moyi, 伊藤 英樹, 中森 雅之, 木村 卓, 松村 剛, 藤村 晴俊, 貫名 信行, 堀江 稔, 井本 敬二, 石浦 章一, Maurice Swanson, 佐古田 三郎, 高橋 正紀, 望月 秀樹
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常およびその分子機序の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末永 浩一, 木村 卓, Kuang-Yung Lee, 中森 雅之, 高橋 正紀, 藤村 晴俊, 陣内 研二, 久保 秀司, 玉置（橋本） 知子, Manuel Ares, Maurice Swanson, 芳川 浩男
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 骨格筋型塩化物イオンチャネル遺伝子（CLCN1）の複合ヘテロ接合体変異で重症化したトムゼン病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木良元，高橋正紀，穀内洋介，平山正昭，衣斐 達，佐橋 功，冨本秀和
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Impact of unstable microsatellites on brain development, function and disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Charizanis K, Lee K-Y, 中略 Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Foster TC, Ares Jr M, Darnell RB and Swanson,MS.
  • 学会等名: 7th International Conference on Unstable Microsatellites & Human Disease
  • 発表場所: フランス ストラスブール
• [学会発表] SCN5A splicing alteration in heart of myotonic dystrophy patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Freyermuth F, Thibault C, Alunni V, Auboeuf D, Zimmer T, Takahashi M, Charlet-Berguerand N.
  • 学会等名: 7th International Conference on Unstable Microsatellites & Human Disease
  • 発表場所: フランス ストラスブール
• [学会発表] RNA mis-splicing in myotonic disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi MP
  • 学会等名: The 9th Japanese-French Symposium for ‘muscular dystrophy’
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 電気生理学的検討が診断に有用であったP480T変異を認めたThomsen病の一例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤秀紀、伊藤鮎子、宅間裕子、佐藤豊大、湯浅浩之、三竹重久、高橋正紀
  • 学会等名: 第132回日本神経学会東海北陸地方会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー心筋におけるNaチャネルのスプライシング異常 (2011)
  • 著者名/発表者名: 穀内洋介 中森雅之 木村卓 松村剛 藤村晴俊 佐古田三郎 高橋正紀
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [学会発表] 重症筋無力症（AChR-MG）を合併したNaチャネルミオトニーの新規変異チャネルの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 穀内洋介 後藤啓五 久保田智哉 福岡敬晃 佐古田三郎 衣斐達 道勇学 佐橋功 高橋正紀
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常およびその分子機序の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 末永浩一 木村卓 Kuang-yung Lee 中森雅之 高橋正紀 松村剛 藤村晴俊 陣内研二 久保秀司 玉置（橋本）知子 ManuelAres Jr Maurice Swanson 芳川浩男
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋)
• [学会発表] ミオトニー症候群における反復刺激時の漸減現象のメカニズムについて―シミュレーションによる検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 穀内洋介、久保田智哉、高橋正紀
  • 学会等名: 第41回日本臨床神経生理学会・学術大会
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター(静岡)
• [学会発表] Naチャネル異常症におけるexercise testの再評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋正紀、久保田智哉、穀内洋介、笠間周平、桐山敬生、佐々木良元、木下正信、後藤啓五、佐橋功
  • 学会等名: 第41回日本臨床神経生理学会・学術大会
  • 発表場所: 静岡県コンベンションアーツセンター(静岡)
• [学会発表] Altered splicing of cardiac sodium channel in heart muscles of myotonic dystrophy type 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Kino Y, Li M, Nakamori M, Itoh H, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Horie M, Imoto K, Ishiura S, Swanson MS, Nukina N, Sakoda S and Takahashi MP
  • 学会等名: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: 米国 フロリダ
• [学会発表] Muscleblind-like 2 knockout mice: a model for splicing alterations and neurological changes in the DM brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: K Charizanis, K-Y Lee, MM Scotti1, G Xia, L Shiue, MS Cline, M Ares Jr, T Kimura, MP Takahashi, H Fujimura, K Jinnai, H Yoshikawa, MS Swanson
  • 学会等名: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: 米国 フロリダ
• [学会発表] Muscleblind-like 1 knockout mice reveal novel splicing defects in the myotonic dystrophy brain (2011)
  • 著者名/発表者名: T Kimura, K-Y Lee, K Suenaga, M Nakamori, Y Tatsumi, MP Takahashi, H Fujimura, K Jinnai, H Yoshikawa, H Du, M Ares, Jr., MS Swanson
  • 学会等名: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: 米国 フロリダ
• [図書] 筋強直性ジストロフィー筋疾患診療ハンドブック(青木正志編集) (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之、高橋正紀
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 筋疾患診療ハンドブック 筋強直性ジストロフィー (2013)
  • 著者名/発表者名: 中森雅之、高橋正紀
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/neurol/myweb6/group04.html