遺伝性痙性対麻痺の新規原因遺伝子同定とその機能解析

• 研究課題/領域番号: 23591253
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 嶋崎 晴雄 自治医科大学, 医学部, 講師 (30316517)
• 研究分担者: 瀧山 嘉久 山梨大学, 医学部, 教授 (00245052)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 遺伝性痙性対麻痺 / 連鎖解析 / エクソーム解析 / SPG55 / C12orf65遺伝子 / LYST遺伝子 / モデル動物 / TALEN / ATM遺伝子 / 遺伝性脊髄小脳変性症 / Chediak-Higashi症候群 / C12orf65 / ミトコンドリアDNA翻訳

研究概要

複合型と純粋型各 2家系の常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺4家系の原因遺伝子同定を行った．複合型 2家系では，同胞患者で連鎖解析を行い, 1家系でC12orf65遺伝子の新規ナンセンス変異と，もう1家系でLYST遺伝子の新規ミスセンス変異をホモ接合体で同定した．C12orf65変異による患者皮膚線維芽細胞のミトコンドリア機能低下を証明し，SPG55として報告した．また，LYST変異を持つ患者末梢血白血球に巨大顆粒を見い出し，Chediak-Higashi症候群と診断した．
次に，純粋型2家系の原因遺伝子変異検索を行った．それぞれの家系で異なった新規遺伝子のミスセンス変異をホモ接合体で同定した．

研究成果

• [雑誌論文] Autosomal recessive complicated spastic paraplegia with a novel lysosomal trafficking regulator gene mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, et al.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 85 号: 9 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-306981
  • 査読あり
• [雑誌論文] 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺 (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄
  • 雑誌名: 日本臨床別冊神経症候群II-その他の神経疾患を含めて- 巻: 第2版 ページ: 438-442
• [雑誌論文] 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺 (2014)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄
  • 雑誌名: 日本臨床別冊：神経症候群II-その他の神経疾患を含めて- 巻: 72 ページ: 438-442
• [雑誌論文] Middle cerebellar peduncles and pontine T2 hypointensities in ARSACS (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, Takiyama Y, Honda J, Sakoe K, Namekawa M, Tsugawa J, Tsuboi Y, Suzuki C, Baba M, Nakano I
  • 雑誌名: J Neuroimaging 巻: 23(1) 号: 1 ページ: 82-85
  • DOI: 10.1111/j.1552-6569.2011.00647.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 視神経萎縮,末梢神経障害を伴う常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺(SPG55).特集/脊髄小脳変性症の研究の進歩 (2013)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 78(3) ページ: 283-9
• [雑誌論文] Mutations in the mitochondrial gene C12ORF65 lead to syndromic autosomal recessive intellectual disability and show genotype phenotype correlation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Buchert R, Shimazaki H, et al.
  • 雑誌名: Eur J Med Genet 巻: 56 号: 11 ページ: 599-602
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2013.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] 視神経萎縮,末梢神経障害を伴う常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺(SPG55) (2013)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 78 ページ: 283-289
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous mutations of the SACS gene in autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (2012)
  • 著者名/発表者名: Haga R, Miki Y, Funamizu Y, Kon T, Suzuki C, Ueno T, Nishijima H, Arai A, Tomiyama M, Shimazaki H, Takiyama Y, Baba M
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 114(6) 号: 6 ページ: 746-747
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2011.12.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel adult case of juvenile-onset Alexander disease: complete remission of neurological symptoms for over 12 years, despite insidiously progressive cervicomedullary atrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Namekawa M, Shimazaki H, et al.
  • 雑誌名: Neurol Sci 巻: 33 号: 6 ページ: 1389-1392
  • DOI: 10.1007/s10072-011-0902-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A homozygous mutation of C12orf65 causes spastic paraplegia with optic atrophy and neuropathy (SPG55) (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, Takiyama Y, Ishiura H, Sakai C, Matsushima Y, Hatakeyama H, Honda J, Sakoe K, Naoi T, Namekawa M, Fukuda Y, Takahashi Y, Goto J, Tsuji S, Goto Y, Nakano I
  • 雑誌名: J Med Genet 巻: 49(12) 号: 12 ページ: 777-84
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2012-101212
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脊髄小脳変性症,多系統萎縮症,進行性核上性麻痺.疾患概念の変遷と,脊髄疾患ならびにパーキンソン病との鑑別 (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄,中野今治
  • 雑誌名: 脊髄外科SPINAL SURGERY 巻: 26(3) ページ: 278-283
• [雑誌論文] 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺の臨床-SPG11, ARSACSを中心に-,特集/遺伝性痙性対麻痺-update (2011)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 74(2) ページ: 127-134
• [雑誌論文] 遺伝性痙性対麻痺の疫学:JASPAC.特集/遺伝性痙性対麻痺-update (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀧山嘉久,石浦浩之,嶋崎晴雄,辻省次,西澤正豊
  • 雑誌名: 神経内科 巻: 74(2) ページ: 141-145
• [雑誌論文] 当院におけるPosterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) 12症例の検討． (2011)
  • 著者名/発表者名: 中原圭一，嶋崎晴雄ら
  • 雑誌名: 日本神経救急学会雑誌 巻: 23巻 ページ: 24-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] 一級症状（K. Schneider）を呈した抗NMDA受容体脳炎の一例． (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本卓也，嶋崎晴雄ら
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 26巻 ページ: 1035-1043
  • 査読あり
• [学会発表] 常染色体劣性遺伝が疑われた遺伝痙性対麻痺症例のexome解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石浦浩之,高紀信、嶋崎晴雄、三井純、高橋祐二、吉村淳、土井晃一郎、森下真一、後藤順、瀧山嘉久、辻省次、JASPAC
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-11-22
• [学会発表] Novel ATM mutation in autosomal recessive late-onset cerebellar ataxia with neuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, Sugaya R, Honda J, Meguro A, Nakano I
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2013-10-24
• [学会発表] 小脳失調,末梢神経障害を呈した常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺家系の遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄,本多純子,直井為任,滑川道人,石浦浩之,福田陽子,高橋祐二,後藤順,辻省次,矢崎正英,中村勝哉,吉田邦広,池田修一,瀧山嘉久,中野今治
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-31
• [学会発表] Adult Chediak-Higashi syndrome presenting as spastic paraplegia, cerebellar ataxia and neuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, Takiyama Y, Ishiura H, Tsuji S, Yazaki M, Nakano I
  • 学会等名: American Academy of Neurology 65^<th> Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2013-05-21
• [学会発表] 小脳失調，末梢神経障害を呈した常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺家系の遺伝子解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄ら．
  • 学会等名: 平成24年度運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Adult Chediak-Higashi syndrome presenting as spastic paraplegia, cerebellar ataxia and neuropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, et.al.
  • 学会等名: American Academy of Neurology 65th Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Homozygous nonsense mutations of C12orf65 gene in patients with spastic paraplegia, optic atrophy and neuropathy (SPG55) (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H, Takiyama Y, Ishiura H, Tsuji S, Goto Y, Nakano I
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of American Neurological Association
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2012-10-07
• [学会発表] 視神経萎縮,末梢神経障害を伴う遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄,石浦浩之,福田陽子,本多純子,迫江公己,太田京子,直井為任,滑川道人,高橋祐二,後藤順,辻省次,後藤雄一,瀧山嘉久,中野今治
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] 遺伝性痙性対麻痺の新規原因遺伝子同定とその機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄ら．
  • 学会等名: 新学術｢ゲノム支援｣拡大班会議
  • 発表場所: 御殿場
• [学会発表] 視神経萎縮, 末梢神経障害を伴う遺伝性痙性対麻痺の原因遺伝子同定． (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄ら．
  • 学会等名: 平成23年度運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班会議
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 視神経萎縮,末梢神経障害を伴う遺伝性痙性対麻痺症例の臨床像と,原因遺伝子検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄,石浦浩之,福田陽子,本多純子,太田京子,直井為任,滑川道人,迫江公己,高橋祐二,後藤順,辻省次,瀧山嘉久,中野今治
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] SPG4遺伝子産物spastinの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 迫江公己,嶋崎晴雄,滑川道人,直井為任,本多純子,瀧山嘉久,中野今治
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] 視神経萎縮,末梢神経障害を伴う遺伝性痙性対麻痺症例の臨床像と, 原因遺伝子検索. (2011)
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄ら．
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Diffuse reduction of cerebral blood flow, cognitive impairment and depressive mood in sporadic SCD cases with APTX and SETX mutations. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Shimazaki H, et al.
  • 学会等名: 4th International Symposium, Society for Research on the Cerebellum.
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] 小脳失調，末梢神経障害を呈した常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺家系の遺伝子解析．
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄ら．
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺の新規原因遺伝子探索
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄ら．
  • 学会等名: 新学術｢ゲノム支援｣2013年度拡大班会議
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Novel ATM mutation in autosomal recessive late-onset cerebellar ataxia with neuropathy.
  • 著者名/発表者名: Shimazaki, H. et al.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: Boston
• [学会発表] 常染色体劣性遺伝性痙性対麻痺の新規原因遺伝子探索
  • 著者名/発表者名: 嶋崎晴雄ら．
  • 学会等名: 平成25年度運動失調症の病態解明と治療法開発に関する研究班会議
  • 発表場所: 東京
• [図書] Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay : clinical, radiological and epidemiological aspects. Spinocerebellar Ataxia(Edited by Prof. Jose Gazulla) (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H and Takiyama Y
  • 出版者: InTech, Rijeka, Croatia(ISBN:978-953-51-0542-8)(査読有)
• [図書] Spinocerebellar Ataxia (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H and Takiyama Y.
  • 総ページ数: 172
  • 出版者: InTech
• [図書] Clinical aspects of anti-NMDA receptor encephalitis. In Pathogenesis of encephalitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki H.
  • 総ページ数: 344
  • 出版者: InTech, Rijeka, Croatia.