新規病態スペクトラムＡＬＳ／ＦＴＬＤ－Ｕにおける分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 23591254
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊東 大介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80286450)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: ubiquitin / optineurin / 筋萎縮性側策硬化症 / endosome / autophagy / 前頭側頭葉変性症 / TDP-43 / FUS / ubiquilin / RNA / Ataxin2

研究概要

筋萎縮性側策硬化症の原因遺伝子optineurin (OPNL)、ubiquilin (UBQLN)2が次々と同定されたが、その分子メカニズムは不明である. OPNLとUBQLN2はいずれも蛋白分解機構に関与することが知られており、我々の研究成果では、両分子がRab11陽性endosomal vesicleに共局在し、OPNLとUBQLN2のALS関連変異は、いずれもこのvesicleに障害を引き起こすことを観察している. さらに、このvesicleは、p62、ULK1陽性でありendosomeとautophagy をつなぐ蛋白品質管理に関連した新規の細胞内メカニズムである可能性が示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Evidence of TRK-Fused Gene (TFG1) function in the ubiquitin-proteasome system (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Ito D, Suzuki N
  • 雑誌名: Neurobiol Dis 巻: 66C ページ: 83-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence of TRK-Fused Gene (TFG1) function in the ubiquitin-proteasome system. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Ito D, Suzuki N.
  • 雑誌名: Neurobiology Disease 巻: 66 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2014.02.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meningoencephalopathy as a clinical manifestation of Epstein–Barr virus-associated hemophagocytic syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Koizumi K, Tsukada Y, Ito D, Momoshima S,Okamoto S, Suzuki N
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 1(2) ページ: 84-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human lipodystrophy protein seipin is an ER membrane adaptor for the adipogenic PA phosphatase lipin 1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sim MFM, Dennis RJ, Aubry EM, Ramanathan N, Sembongi H, Saudek V, Ito D, O'Rahilly S, Siniossoglou S, Rochford JJ
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 2(1) ページ: 38-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced aggregation of androgen receptor in induced pluripotent stem cell-derived neurons from spinal and bulbar muscular atrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, Yagi T, Yoshizaki T, Okano H, Suzuki N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288(12) ページ: 8043-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drug-induced intracranial cystic lesion : a complication of antibiotic treatment via an Ommaya reservoir (2013)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Osaka M, Ito D, Nihei Y, Ohira T, Takahashi S, Suzuki N
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 1(1) ページ: 41-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced aggregation of androgen receptor in induced pluripotent stem cell-derived neurons from spinal and bulbar muscular atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, Yagi T, Yoshizaki T, Okano H, Suzuki N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 号: 12 ページ: 8043-8052
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.408211
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human lipodystrophy protein seipin is an ER membrane adaptor for the adipogenic PA phosphatase lipin 1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sim MFM, Dennis RJ, Aubry EM, Ramanathan N, Sembongi H, Saudek V, Ito D, O'Rahilly S, Siniossoglou S, Rochford JJ
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 2 (1) 号: 1 ページ: 38-46
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2012.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroanatomical characterisation of the expression of the lipodystrophy and motor-neuropathy gene Bscl2 in adult mouse brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Garfield AS, Chan WS, Dennis RJ, Ito D, Heisler LK, Rochford JJ
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(9)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of ataxin-2 in pathological cascades mediated by TAR DNA-binding Protein 43 (TDP-43) and Fused in Sarcoma (FUS). (2012)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Ito D*, Suzuki N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287(49) 号: 49 ページ: 41310-41323
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.398099
• [雑誌論文] Establishment of induced pluripotent stem cells from centenarians for neurodegenerative disease research. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Kosakai A, Ito D*, Okada Y, Akamatsu W, Nihei Y, Nabetani A, Ishikawa F, Arai Y, Hirose N, Okano H, Suzuki N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(7)
• [雑誌論文] Mitochondrial dysfunction associated with increased oxidative stress and -synuclein accumulation in PARK2 iPSC-derived neurons and postmortem brain tissue. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imaizumi Y
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 5 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1186/1756-6606-5-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroanatomical characterisation of the expression of the lipodystrophy and motor-neuropathy gene Bscl2 in adult mouse brain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Garfield AS, Chan WS, Dennis RJ, Ito D, Heisler LK, Rochford JJ.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(9) 号: 9 ページ: e45790-e45790
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0045790
• [雑誌論文] Characterization of inclusion bodies with cytoprotective properties formed by seipinopathy-linked mutant seipin (2012)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Yagi T, Ikawa M, Suzuki N
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 21 号: 3 ページ: 635-46
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conjoint pathological cascades mediated by (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito D*, Suzuki N.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 77 号: 17 ページ: 1636-1643
  • DOI: 10.1212/wnl.0b013e3182343365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling familial Alzheimer's disease with induced pluripotent stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Ito D, Okada Y, Akamatsu W, Nihei Y, Yoshizaki T, Yamanaka S, Okano H, Suzuki N
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 20 号: 23 ページ: 4530-9
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stanninocalcin 2 is a negative modulator of store-operated calcium entry (2011)
  • 著者名/発表者名: Zeiger, W., Ito, D., Swetlik, C., Oh-hora, M., Villereal, ML. and Thinakaran, G.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 31 号: 18 ページ: 3710-3722
  • DOI: 10.1128/mcb.05140-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] N88S seipin mutant transgenic mice develop (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Ito D*, Nihei Y, Suzuki N.
  • 雑誌名: Human Mol. Genet. 巻: 20 ページ: 3831-3840
  • 査読あり
• [学会発表] TDP-43、FUS/TLSとAtaxin2によるALS/FTLD-Uの分子病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊東大介
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会
  • 発表場所: 長野(学会賞受賞講演)
  • 年月日: 2013-11-08
• [学会発表] Progress in disease specific induced pluripotent stem cell research for age-related neurodegenerative disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito D
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜(シンポジウム)
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] Modeling of age-related neurodegenerative diseases with induced pluripotent stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Suzuki N
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: Kyoto(Symposium)
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] Progress in disease specific induced pluripotent stem cell research for age-related neurodegenerative disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito D
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling of age-related neurodegenerative diseases with induced pluripotent stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Suzuki N
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] FUS/TLSとAtaxin2によるALS/FTLD-Uの分子病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊東大介
  • 学会等名: 第32回日本認知症学会
  • 発表場所: 長野
  • 招待講演
• [学会発表] Seipinopathy/Seipin/BSCL2関連運動ニューロン疾患 ― (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊東大介、八木拓也、鈴木則宏.
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] Conjoint ALS/FTLD-U pathological cascade mediated (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito D, Seki M, Nihei Y, Suzuk N.
  • 学会等名: 第52回日本神経学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [学会発表] Generation of iPS cells from centenarians for neurodegenerative disease research.
  • 著者名/発表者名: 八木拓也, 小堺有史, 伊東大介, 岡田洋平, 赤松和土, 二瓶義廣, 鍋谷彰, 石川冬木, 広瀬信義, 岡野栄之, 鈴木則.
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 茨城
• [学会発表] 神経変性疾患におけるiPS細胞研究の急進展 -アルツハイマー病iPS細胞の樹立と解析
  • 著者名/発表者名: 伊東大介
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Induced pluripotent stem cell models from spinal and bulbar muscular atrophy.
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Yagi T, Yoshizaki T, Ito D, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Okano H, Suzuki N.
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Progressive motor deficit linked to ER stress in mutant seipin transgenic mice.
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Ito D, Nihei Y, Ishihara T, Suzuki N.
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Conjoint pathological cascades mediated by RNA-binding proteins, TDP-43, FUS and Ataxin-2.
  • 著者名/発表者名: Ito D
  • 学会等名: 第53回日本神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演