筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常の分子機序の解明

• 研究課題/領域番号: 23591258
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 木村 卓 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (20441264)
• 研究分担者: 芳川 浩男 兵庫医科大学, 教授 (90273680) ; 久保 秀司 兵庫医科大学, 准教授 (10441320)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2012年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2011年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
• キーワード: 筋強直性ジストロフィー / 中枢神経症状 / スプライシング異常 / MBNL1/2 / 国際情報交換 / 米国、フロリダ / 米国、フロリダ大学 / 国際情報交流

研究概要

我々の研究から、筋強直性ジストロフィー患者脳におけるスプライシング異常は、スプラシング制御蛋白であるMBNL1/MBNL2の核内への蓄積によって起こり、MBNL2の関与がより大きいことが分かった。脳の各部位での比較では、前頭葉、側頭葉、海馬では同程度のスプライシング異常を認めたが、小脳ではほとんど認めなかった。CTGリピートが短いことが、スプライシング異常が小脳で起こりにくい原因の可能性がある。また小脳でDMPK蛋白の発現量が少ないことが、病理学的な異常が小脳で起こりにくいことと関係があるかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Muscleblind-like 2-Mediated Alternative Splicing in the Developing Brain and Dysregulation in Myotonic Dystrophy (2012)
  • 著者名/発表者名: Charizanis K, Lee KY, Batra R, Goodwin M, Zhang C, Yuan Y, Shiue L, Cline M, Scotti MM, Xia G, Kumar A, Ashizawa T, Clark HB, Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Foster TC, Ares M, Jr., Darnell RB, Swanson MS
  • 雑誌名: Neuron 巻: 75(3) ページ: 437-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] T. Muscleblind-like 1 knockout mice reveal novel splicing defects in the myotonic dystrophy brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Suenaga K, Lee KY, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M, Jr., Swanson MS, Kimura
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(3)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscleblind-like 2 mediated alternative splicing in the developing brain and dysregulation in myotonic dystrophy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Charizanis K, Lee K-Y, Batra R, 中略 Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Gomes-Pereira M, Gourdon G, Sakai N, Nishino S, Ares Jr M, Darnell RB, Swanson M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 75 号: 3 ページ: 467-450
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.05.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscleblind-like 1 Knockout Mice Reveal Novel Splicing Defects in the Myotonic Dystrophy Brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Suenaga K, Lee KY, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M Jr, Swanson MS, Kimura T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(3) 号: 3 ページ: e33218-e33218
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0033218
  • 査読あり
• [学会発表] Altered Splicing of Cardiac Sodium Channel Might Be Responsible for Cardiac Conduction Defects in Myotonic Dystrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yosuke KOKUNAI, Hideki ITOH, Yoshihiro KINO, Moyi LI, Masayuki NAKAMORI, Takashi KIMURA, Tsuyoshi MATSUMURA, Harutoshi, FUJIMURA, Nobuyuki NUKINA, Hideki MOCHIZUKI, Saburo SAKODA, Minoru HORIE, Shouichi ICHIURA, Keiji IMOTO, Maurice SWANSON, Nicolas CHARLET BERGUERAND, Masanori TAKAHASHI
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: San Sebastian, Spain
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] he distribution of splicing defects in the Myotonic Dystrophy type 1 brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi KIMURA, Koichi SUENAGA, Masayuki NAKAMORI, Tsuyoshi MATSUMURA, Masanori TAKAHASHI, Harutoshi FUJIMURA, Kenji JINNAI, Hiroo YOSHIKAWA. T
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: San Sebastian, Spain
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常の局在性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 末永浩一、木村卓、中森雅之、高橋正紀、松村剛、藤村晴俊、陣内研二、芳川浩男
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-29
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプラシング異常およびその分子機序の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末永浩一、木村卓、Kuang-Yung Lee、中森雅之、高橋正紀、藤村晴俊、陣内研二、久保秀司、玉置(橋本)知子、Manuel Ares Jr.、Maurice S. Swanson、芳川浩男
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-05-25
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常およびその分子機序の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 末永浩一，木村卓，Lee K-Y ,中森雅之，高橋正紀，藤村晴俊，陣内研二，久保秀司，玉置（橋本）知子，Manuel A, Maurice S,芳川浩男
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Muscleblind-like 2 knockout mice : a model for splicing alterations and neurological changes in the DM brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Charizanis K, Lee K-Y, Scotti MM, Xia G, Shiue L, Cline MS, Ares M Jr, Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Swanson MS
  • 学会等名: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Clearwater, USA
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] Muscleblind-like 1 Knockout Mice Reveal Novel Splicing Defects in the Myotonic Dystrophy Brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Lee K-Y, Suenaga K, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M Jr., Swanson MS
  • 学会等名: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Clearwater, USA
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] Altered splicing of cardiac sodium channel in heart muscles of myotonic dystrophy type 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Kino Y, Moyi L, Itoh H, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Sakoda S, Horie M, Imoto K, Ishiura S, Swanson MS, Takahashi MP
  • 学会等名: 8th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: Clearwater, USA
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプラシング異常およびその分子機序の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 末永浩一、木村卓、Kuang-Yung Lee、中森雅之、高橋正紀、松村到、藤村晴俊、陣内研二、久保秀司、玉置(橋本)知子、Manuel Ares Jr., Maurice S. Swanson,芳川浩男
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症におけるスプライシング異常およびその分子機序の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 末永浩一，木村卓，Lee K，中森雅之，高橋正紀，松村剛，藤村晴俊，陣内研二，久保秀司，玉置（橋本）知子，Ares M, Swanson MS, 芳川浩男
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Muscleblind-like 2 knockout mice: a model for splicing alterations and neurological changes in the DM brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Charizanis K, Lee K-Y, Scotti MM, Xia G, Shiue L, Cline MS, Ares M, Jr., Kimura T, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Swanson MS.
  • 学会等名: 8th international myotonic dystrophy consortium meeting (IDMC-8)
  • 発表場所: 米国、クリアウォーター
• [学会発表] Muscleblind-like 1 Knockout Mice Reveal Novel Splicing Defects in the Myotonic Dystrophy Brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Lee K-Y, Suenaga K, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M, Jr., Swanson MS.
  • 学会等名: 8th international myotonic dystrophy consortium meeting (IDMC-8)
  • 発表場所: 米国、クリアウォーター
• [学会発表] Altered splicing of cardiac sodium channel in heart muscles of myotonic dystrophy type 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kokunai Y, Kino Y, Moyi L, Itoh H, Nakamori M, Kimura T, Matsumura T, Fujimura H, Nukina N, Sakoda S, Horie M, Imoto K, Ishiura S, Swanson MS, Takahashi MP.
  • 学会等名: 8th international myotonic dystrophy consortium meeting (IDMC-8)
  • 発表場所: 米国、クリアウォーター
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー心筋におけるNaチャネルのスプライシング異常. (2011)
  • 著者名/発表者名: 穀内洋介, 中森雅之, 木村卓, 松村剛, 藤村晴俊, 佐古田三郎, 高橋正紀
  • 学会等名: 第52回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Altered Splicing of Cardiac Sodium Channel Might Be Responsible for Cardiac Conduction Defects in Myotonic Dystrophy.
  • 著者名/発表者名: Yosuke KOKUNAI, Hideki ITOH, Yoshihiro KINO, Moyi LI, Masayuki NAKAMORI, Takashi KIMURA, Tsuyoshi MATSUMURA, Harutoshi, FUJIMURA, Nobuyuki NUKINA, Hideki MOCHIZUKI, Saburo SAKODA, Minoru HORIE, Shouichi ICHIURA, Keiji IMOTO, Maurice SWANSON, Nicolas CHARLET BERGUERAND, Masanori TAKAHASHI.
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: San Sebastian, Spain
• [学会発表] The distribution of splicing defects in the Myotonic Dystrophy type 1 brain.
  • 著者名/発表者名: Takashi KIMURA, Koichi SUENAGA, Masayuki NAKAMORI, Tsuyoshi MATSUMURA, Masanori TAKAHASHI, Harutoshi FUJIMURA, Kenji JINNAI, Hiroo YOSHIKAWA.
  • 学会等名: 9th International Myotonic Dystrophy Consortium Meeting
  • 発表場所: San Sebastian, Spain
• [学会発表] 筋強直性ジストロフィー症における中枢神経スプライシング異常の局在性の検討．
  • 著者名/発表者名: 末永浩一、木村 卓、中森雅之、高橋正紀、松村剛、藤村晴俊、陣内研二、芳川浩男．
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京