組織特異的ＫＯマウスを用いての膵島グレリンによるインスリン分泌・糖代謝制御の解明

• 研究課題/領域番号: 23591320
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 出崎 克也 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90337329)
• 研究分担者: 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 糖代謝 / インスリン分泌 / グレリン

研究概要

本研究では、膵島特異的グレリン遺伝子欠損マウスの糖代謝機能解析を行う。
1. Cre/LoxPシステムを用いて、膵α細胞および膵β細胞特異的グレリンKOマウスを作出した。2.消化管ホルモンのGLP-1は、ラット分離膵島におけるグルコース誘発cAMP産生および膵島インスリン分泌を促進し、グレリン投与はこれらを抑制した。
以上より、グレリンはグルコース刺激のみならずGLP-1によるインスリン分泌促進作用に対しても抑制作用を示し、その機序の一つとしてβ細胞内cAMP産生の抑制が明らかになった。膵β細胞におけるグレリンとGLP-1の相互作用によるインスリン分泌を介した血糖調節が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of cAMP-EPAC-TRPM2 activation in glucose- and incretin-induced insulin secretion (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Dezaki K, Uchida K, Kodera S, Lam NV, Ito K, Rita RS, Yamada H, Shimomura K, Ishikawa SE, Sugawara H, Kawakami M, Tominaga M, Yada T, Kakei M
  • 雑誌名: Diabetes 巻: (Epub ahead of print) 号: 10 ページ: 3394-3403
  • DOI: 10.2337/db13-1868
  • NAID: 40020531124
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of cAMP-EPAC-TRPM2 activation in glucose- and incretin-induced insulin secretion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yoshida
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic exposure to valproic acid promotes insulin release, reduces KATP channel current and does not affect Ca2+ signaling in mouse islets. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Manaka
  • 雑誌名: J Phys Sci 巻: 64 号: 1 ページ: 77-83
  • DOI: 10.1007/s12576-013-0294-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum ghrelin levels partially recover with the recovery of appetite and food intake after total gastrectomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaru Koizumi
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 44 号: 11 ページ: 2131-2137
  • DOI: 10.1007/s00595-014-0873-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new experimental model of ATP-sensitive K⁺ channel-independent insulinotropic action of glucose: a permissive role of cAMP for triggering of insulin release from rat pancreatic β-cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Takei
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 号: 5 ページ: 599-607
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0388
  • NAID: 10031184527
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ghrelin function in insulin release and glucose metabolism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Dezaki
  • 雑誌名: Endocr Dev 巻: 25 ページ: 135-143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin activates vagal afferent neurons including those innervating pancreas via insulin cascade and Ca2+ influx: its dysfunction in IRS2-KO mice with hyperphagic obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusaku Iwasaki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 6 ページ: e67198-e67198
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0067198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin counteracts salt-induced hypertension via promoting diuresis and renal nitric oxide production in Dahl rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Nakata M, Dezaki K, Lu M, Gantulga D, Yamamoto K, Shimada K, Kario K, Yada T
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 号: 5 ページ: 571-581
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0371
  • NAID: 10031184524
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bupropion can close KATP channel and induce insulin secretion (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang Y, Shimomura K, Sakuma K, Maejima Y, Iwasaki Y, Galvanovskis J, Dezaki K, Nakata M, Yada T
  • 雑誌名: J Pediatr Endocrinol Metab 巻: 26(3-4) 号: 3-4 ページ: 343-346
  • DOI: 10.1515/jpem-2012-0295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of insulin secretion from rat pancreatic islets by dexmedetomidine and medetomidine, two sedatives frequently used in clinical settings (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiho Yamato-Kodera
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 号: 3 ページ: 337-346
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ12-0308
  • NAID: 10031170619
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Islet β-cell ghrelin signaling for inhibition of insulin secretion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Dezaki
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 514 ページ: 317-331
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-381272-8.00020-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exogenous and endogenous ghrelin counteracts GLP-1 action to stimulate cAMP signaling and insulin secretion in islet β-cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Damdindorj B, Dezaki K, Kurashina T, Sone H, Rita R, Kakei M, Yada T
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586(16) 号: 16 ページ: 2555-2562
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.06.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early-phase occurrence of K+ and Cl- efflux in addition to Ca2+ mobilization is a prerequisite to apoptosis in HeLa cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也、前野恵美、佐藤かお理、秋田天平、岡田泰伸
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 17 号: 8 ページ: 821-831
  • DOI: 10.1007/s10495-012-0716-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin attenuates cAMP-PKA signaling to evoke insulinostatic cascade in isletβ-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K, Damdindorj B, Sone H, Dyachok O, Tengholm A, Gylfe E, Kurashina T, Yoshida M, Kakei M, Yada T
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 号: 9 ページ: 2315-2324
  • DOI: 10.2337/db11-0368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin attenuates cAMP-PKA signaling to evoke insulinostatic cascade in islet β-cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Dezaki
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 2315-2324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Postoperative weight loss does not resolve after esophagectomy despite normal serum ghrelin levels. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaru Koizumi
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg 巻: 91 ページ: 1032-1037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of TRPM2 impaired insulin secretion and glucose metabolisms in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kunitoshi Uchida
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60 ページ: 119-126
  • 査読あり
• [学会発表] グレリンはGLP-1のインクレチン効果を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] Zucker fattyラットの肥満初期における血中グレリン動態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] GLP-1によるインスリン分泌に対するグレリンの抑制作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] グレリン受容体シグナルとしての膵β細胞Kvチャネル (2013)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 膵β細胞における新規GLP-1メカニズムとしてのTrpm2チャネル (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田 昌史
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 抗鬱剤ブプロピオンは膵β細胞KATPチャネルに直接作用してインスリン分泌を惹起する (2013)
  • 著者名/発表者名: 楊 怡飛
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Zucker fatty ラットの肥満初期における血中グレリン動態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 胃全摘ラットの摂食・体重低下に対する六君子湯の改善効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田口 昌延
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Glucose-induced insulin release is enhanced by blockade of Kv2.1 channels in β-cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Rauza Sukma Rita
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Kv2.1チャネル阻害による膵島インスリン分泌亢進 (2013)
  • 著者名/発表者名: Rauza Sukma Rita
  • 学会等名: 第90回日本生理学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] グレリンによる膵β細胞cAMPシグナルを介したインスリン分泌抑制 (2013)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] グレリンによるβ細胞cAMPシグナルを介したグルコース誘発インスリン分泌抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Ghrelin attenuates glucose-dependent ability of GLP-1 to increase cAMP, cytosolic Ca2+ and insulin release in islet β-cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Boldbaatar Damdindorj
  • 学会等名: The 48th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Berlin
• [学会発表] Activation of nonselective cation channels via cAMP-Epac2 pathway is involved in exendin-4 potentiated insulin secretion. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yoshida
  • 学会等名: The 48th EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Berlin
• [学会発表] グレリンの膵β細胞インスリン分泌抑制作用におけるcAMPシグナルの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第33回日本肥満学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 2型糖尿病ラット膵β細胞における電位依存性Kv2.1チャネルの発現・機能亢進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第５４回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 膵β細胞イオンチャネルに対するグレリンの効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 出崎 克也
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] 2 型糖尿病モデルGKラットにおける週齢特異的過食の成因 (2011)
  • 著者名/発表者名: 安藤 明彦
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] Ghrelin inhibits insulin release by attenuating cAMP pathway in islet β-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Damdindorj Boldbaatar
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [学会発表] GHS-Rノックアウトマウスにおける糖代謝および膵β細胞インスリン分泌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 倉科 智行
  • 学会等名: 第32回日本肥満学会
  • 発表場所: 淡路
• [図書] 胃全摘と摂食‐ラット胃全摘モデルにおける術式と摂食の関係、術後の摂食低下とグレリン感受性の推移‐.GI Research (2013)
  • 著者名/発表者名: 小泉大、出崎克也、田口昌延、安田是和、矢田俊彦
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] GI Research (2013)
  • 著者名/発表者名: 小泉 大
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] Ghrelin's novel signaling in isletβ-cells to inhibit insulin secretion and its blockade as a promising strategy to treat type 2 diabetes. Ghrelin in Health and Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K, Damdindorj B, Kurashina T, Yada T
  • 出版者: Humana Press
• [図書] Ghrelin in Health and Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsuya Dezaki
  • 総ページ数: 21
  • 出版者: Humana Press