細胞接着シグナルによるマクロファージ泡沫化並びに動脈硬化性疾患の制御

• 研究課題/領域番号: 23591341
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 昭和大学
• 研究代表者: 宮崎 章 昭和大学, 医学部, 教授 (70253721)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 細胞接着斑分子 / Hic-5 / 動脈硬化 / 大動脈瘤 / 血管内皮細胞 / 単球接着 / 細胞接着斑 / 動脈瘤

研究概要

細胞接着斑分子の一つであるHic-5の欠損マウスとアポE欠損マウスのダブル欠損マウスを作製した。アンジオテンシンII投与により、アポE欠損マウスの87％に腹部大動脈瘤の形成がみられたが、ダブル欠損マウスでは11％に抑制された。血管平滑筋細胞に特異的なHic-5欠損マウスを作製しても同様の結果が得られた。ダブル欠損マウスの大動脈動脈硬化病変面積はアポE欠損マウスの40％に抑制された。ダブル欠損マウスの内皮細胞表面では微絨毛様構造が減少しており、単球の接着が低下していた。以上より血管平滑筋細胞や内皮細胞に発現するHic-5は動脈硬化性疾患の発症・進展に重要な役割を果たすことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of hydrogen peroxide-inducible clone 5 as a novel scaffold for the mitogen-activated protein kinase kinase 4/p54 c-Jun N-terminal kinase pathway in the development of abdominal aortic aneurysms (2014)
  • 著者名/発表者名: Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arita-Okubo S, Offermanns S, Itabe H, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 3 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time course-changes in phosphatidylcholine profile during oxidative modification of low-density lipoprotein (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasabe N, Keyamura Y, Obama T, Inoue N, Igarashi Y, Aiuchi T, Kato R, Yamaguchi T, Kuwata H, Iwamoto S, Miyazaki A, Hara S, Yoshikawa T, Itabe H
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 13 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/1476-511x-13-48
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calpain and Atherosclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Koya T, Kigawa Y, Oguchi T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 20(3) ページ: 228-237
  • NAID: 130004444661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain and atherosclerosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T et al.
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 20 ページ: 228-237
  • NAID: 130004444661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preventive effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor on the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E-null mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Terasaki M, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 61 号: 7 ページ: 974-977
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2011.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salusin-β accelerates inflammatory responses in vascular endothelial cells via NF-κB signaling in LDL receptor-deficient mice in vivo and HUVECs in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koya T, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 303 号: 1 ページ: H96-H105
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00009.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coexpression of CCR6 and CD146 (MCAM) is a marker of effector memory T-helper 17 cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamiyama T, Watanabe H, Iijima M, Miyazaki A, Iwamoto S
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 39(10) 号: 10 ページ: 838-842
  • DOI: 10.1111/j.1346-8138.2012.01544.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Hic-5 as a novel regulatory factor for integrinαIIbβ3 activation and platelet aggregation in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Miyauchi A, Lei XF, Arita S, Mino T, Takeda N, Kou K, Eto K, Yoshida T, Miyazaki T, Shioda S, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Thromb Haemostat 巻: 10(9) 号: 9 ページ: 1867-1874
  • DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04856.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of pulmonary adenoma: Possible relationship between tumor histogenesis/tumorigenesis and fibroblast growth factor receptor 2 IIIb. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masunaga A, Nagashio R, Iwamoto S, Takeyama N, Sato Y, Miyazaki A, Mitsuya T.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62(9) 号: 9 ページ: 640-645
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2012.02841.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen peroxide-inducible clone-5 (Hic-5) as a potential therapeutic target for vascular and other disorders (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Arita S, Miyauchi A, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 19(7) ページ: 601-607
  • NAID: 130004444615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Hic-5 as a novel regulatory factor for integrin αIIbβ3 activation and platelet aggregation in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Miyauchi A, Lei XF, Arita S, Mino T, Takeda N, Kou K, Eto K, Yoshida T, Miyazaki T, Shioda S, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Haemostasis 巻: 10 ページ: 1867-1874
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salusin-β accelerates inflammatory responses in vascular endothelial cells via NF-κB signaling in LDL receptor-deficient mice in vivo and HUVECs in vitro. (2012)
  • 著者名/発表者名: Koya T, Miyazaki T, Watanabe T, Shichiri M, Atsumi T, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A.
  • 雑誌名: American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology 巻: 303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydrogen peroxide-inducible clone 5 (Hic-5) as a potential therapeutic target for vascular and other disorders. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Arita S, Miyauchi A, Miyazaki T, Miyazaki A.
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 19 ページ: 601-607
  • NAID: 130004444615
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized low density lipoprotein-induced periodontal inflammation is associated with up-regulation of cyclooxygenase-2 and microsomal prostaglandin synthase 1 in human gingival epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Nagahama, et al
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 413 号: 4 ページ: 566-571
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagashima M, Watanabe T, Terasaki M, Tomoyasu M, Nohtomi K, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A, Hirano T
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 54(10) 号: 10 ページ: 2649-2659
  • DOI: 10.1007/s00125-011-2241-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] m-Calpain is induced in vascular endothelial cells on human atheroma and accelerates atherosclerotic lesion development through proteolytic disorganization of VE-cadherin in hypercholesterolemic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Taketomi, Y., Takimoto, M., Lei, X., Akita, S., Kim-Kaneyama, J., Arata, S., Ohata, H., Ota, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 124 号: 23 ページ: 2522-2532
  • DOI: 10.1161/circulationaha.111.021675
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of granulocyte colony-stimulating factor and interleukin 6 receptor-producing mediastinal mature cystic teratoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Masunaga A, Sato Y, et al.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 61 号: 4 ページ: 243-247
  • DOI: 10.1111/j.1440-1827.2010.02641.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hic-5 deficiency enhances mechanosensitive apoptosis and modulates vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Takeda N, Sasai A, Miyazaki A, Sata M, Hirabayashi T, Shibanuma M, Yamada G, Nose K
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 50 ページ: 77-86
  • 査読あり
• [学会発表] VEGF-induced down-regulation of calpastatin in vascular endothelial cells confers destabilized and pro-inflammatory properties of pathological vessels (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Taketomi Y, Hosono T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arata S, Murakami M, Miyazaki A
  • 学会等名: The 18^<th> International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Calpain-6による動脈硬化病変およびマクロファージpinocytosisの制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎,礪波一夫,秦勝志,雷小峰,金山朱里,反町洋之,栗原裕基,宮崎章
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] Hic-5 deficiency blocks the development of angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms by inhibiting c-Jun N-terminal kinase 2 in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: 金山朱里,雷小峰,有田茂子,宮崎拓郎,宮崎章
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Calpain-6による動脈硬化病変およびマクロファージpinocytosisの制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮崎拓郎,礪波一夫,秦勝志,雷小峰,金山朱里,反町洋之,栗原裕基,宮崎章
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] m-Calpain is induced in vascular endothelial cells on human and mouse atheromas and accelerates atherosclerotic lesion development through proteolytic disorganization of VE-cadherin (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Taketomi Y, Takimoto M, Murakami M, Miyazaki A
  • 学会等名: 2013 FASEB Summer Research Conference Biology of Calpains in Health and Disease
  • 発表場所: サクストンリバー,米国
• [学会発表] Deletion of hydrogen-peroxide inducible clone-5 inhibits atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E knockout mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Arita S, Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Deletion of hydrogen peroxide-inducible clone 5 inhibits atherosclerosis plaque formation in apolipoprotein E knockout mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arita S et al.
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル
• [学会発表] Roles of calpain systems in endothelial barrier dysfunction and atherogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A
  • 学会等名: 第20回本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] The role of hydrogen peroxide-inducible clone-5 (Hic-5) in atheroscrelotic diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR,Lei XF, Arita S, Miyazaki T, Miyauchi A, Miyazaki A
  • 学会等名: 第20回本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] 血管内皮細胞におけるリゾフォスファチジルコリンによるm-Calpain発現誘導とその動脈硬化症における意義 (2012)
  • 著者名/発表者名: 9.宮崎拓郎,雷小峰,金山朱里,宮崎章
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Hic-5 deficiency blocks the development of angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arita S, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] m-Calpain induction in vascular endothelial cells on human and mouse atheromas and its roles in VE-cadherin disorganization and atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Taketomo Y, Takimoto M, Lei XF, Arita S, Kim-Kaneyama JR, Arata S, Ohata H, Ota H, Murakami M, Miyazaki A
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Hic-5 deficiency blocks the development of angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Lei XF, Kim-Kaneyama JR, Arita S, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 学会等名: The 17^<th> International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Weisbaden, Germany
• [学会発表] Identification of Hic-5 as a novel regulatory factor for integrinαIIbβ3 activation and platelet aggregation in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Lei XF, Arita S, Miyazaki T, Miyazaki A
  • 学会等名: The 17^<th> International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Weisbaden, Germany
• [学会発表] m-Calpain is induced in vascular endothelial cells on human and mouse atheromas and accelerates atherosclerotic lesion development through proteolytic disorganization of VE-cadherin (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Taketomi Y, Takimoto M, Ota H, Murakami M, Miyazaki A
  • 学会等名: XVIth International Symposium on Atherosclerosis
  • 発表場所: シドニー
• [学会発表] Hic-5 deficiency blocks the development of angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Xiao-Feng Lei, Miyazaki A, et al.
  • 学会等名: 第44回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] Hic-5 deficiency enhances mechanosensitive apoptosis and modulate vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Takeda N, Sasai A, Miyazaki A, Sata M, Hirabayashi T, Shibanuma M, Yamada G, Nose K
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] m-Calpain inhibition ameliorates atherosclerosis by prevention of proteolytic disorganization of VE-cadherin in vascular endothelial cells in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Lei XF, Arita S, Kim-Kaneyama JR, Miyazaki A
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Hic-5 deficiency enhances mechanosensitive apoptosis and modulates vascular remodeling (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim-Kaneyama JR, Takeda N, Sasai A, Miyazaki A, Sata M, Hirabayashi T, Shibanuma M, Yamada G, Nose K
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会学術集会(招待講演)
  • 発表場所: 札幌市