メタボリック症候群病態形成における免疫プロテアソームの役割の解明と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23591359
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 木村 博昭 自治医科大学, 医学部, 講師 (70593622)
• 連携研究者: 高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 免疫プロテアソーム / 肥満 / 高脂肪食 / 炎症 / マクロファージ / メタボリックシンドローム / メタボリック症候群 / 内臓脂肪 / 脂肪肝 / 動脈硬化

研究成果の概要

肥満は代謝異常をきたす危険因子である。炎症は肥満病態に関わっているが、未知の点が多い。蛋白質を分解する免疫プロテアソームサブユニットの一つであるLMP7は免疫システムにおいて重要で、リウマチや大腸炎・甲状腺炎などの炎症性疾患に関与する。肥満に炎症が関わることから、LMP7欠損マウスを利用して、肥満におけるLMP7の役割について検討した。LMP7欠損により、高脂肪食による肥満・内臓・皮下脂肪の蓄積、脂肪組織での炎症が抑制され、耐糖能なども改善された。これらの病態発現に、血球（免疫）細胞・組織細胞両方のLMP7が関与することがわかった。本研究により、LMP7が治療の対象となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] NLRP3 protein deficiency exacerbates hyperoxia-induced lethality through Stat3 protein signaling independent of interleukin-1β (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizushina Y, Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Kawashima A, Kimura H, Kobayashi M, Komada T, Inoue Y, Mato N, Yamasawa H, Latz E, Iwakura Y, Kasahara T, Bando M, Sugiyama Y, Takahashi M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 8 ページ: 5065-5077
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.603217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interferon-tau attenuates uptake of nanoparticles and secretion of interleukin-1β in macrophages (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Mizushina Y, Kimura H, Kawashima A, Ohkuchi A, Matsuyama S, Kimura K, Takahashi M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0113974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammasome activation by mitochondrial oxidative stress in macrophages leads to the development of angiotensin II-induced aortic aneurysm (2014)
  • 著者名/発表者名: Usui F, Shirasuna K, Kimura H, Tatsumi K, Kawashima A, Karasawa T, Yoshimura K, Aoki H, Tsutsui H, Noda T, Sagara J, Taniguchi S, Takahashi M
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 35 号: 1 ページ: 127-136
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303763
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nanosilica-induced placental inflammation and pregnancy complications: Different roles of the inflammasome components NLRP3 and ASC (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasuna K, Usui F, Karasawa T, Kimura H, Kawashima A, Mizukami H, Ohkuchi A, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Ozawa K, Taniguchi S, Takahashi M
  • 雑誌名: Nanotoxicology 巻: 11 ページ: 1-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRP3 Regulates Neutrophil Functions and Contributes to Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury Independently of Inflammasomes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Shirasuna K, Kimura H, Usui F, Kawashima A, Karasawa T, Tago K, Dezaki, Nishimura S, Sagara J, Noda T, IwakuraY, Hiroko Tsutsui H, Taniguchi S, Yanagisawa K, Yada T, Yasuda Y, Takahashi M.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192(9) 号: 9 ページ: 4342-4351
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1302039
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASC in Renal Collecting Duct Epithelial Cells Contributes to Inflammation and Injury after Unilateral Ureteral Obstruction (2014)
  • 著者名/発表者名: Komada T, Usui F, Shirasuna K, Kawashima A, Kimura H, Karasawa T, Nishimura S, Sagara J, Noda T, Taniguchi S, Muto S, Nagata D, Kusano E, Takahashi M
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 184(5) 号: 5 ページ: 1287-1298
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2014.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肉芽腫 -免疫を中心に- (2013)
  • 著者名/発表者名: 木村 博昭, 鈴木 幸一
  • 雑誌名: Monthly Book Derma 巻: 204 ページ: 8-14
• [雑誌論文] 橋本病の病因 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 幸一, 木村 博昭
  • 雑誌名: 日本甲状腺学会雑誌 巻: 4 ページ: 14-18
• [雑誌論文] Hürthle cells predict hypothyroidism in interferon-γ transgenic mice of different genetic backgrounds. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwama S, De Remigis A, Bishop JA, Kimura HJ, Caturegli P.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 153 号: 8 ページ: 4059-4066
  • DOI: 10.1210/en.2012-1236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of caspase-1 in vascular inflammation and development of atherosclerosis in Western diet-fed apolipoprotein E-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Usui F, Shirasuna K, Kimura H, Tatsumi K, Kawashima A, Karasawa T, Hida S, Sagara J, Taniguchi S, Takahashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 425 号: 2 ページ: 162-168
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.07.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17 deficiency reduced vascular inflammation and development of atherosclerosis in Western diet-induced apoE-deficient mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Usui F, Kimura H, Ohshiro T, Tatsumi K, Kawashima A, Nishiyama A, Iwakura Y, Ishibashi S, Takahashi M.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 420 ページ: 72-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Fas ligand in NOD mice unmasks a protective role for IL-10 against insulitis development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Xiao Z, Mohamood AS, Uddin S, Gutfreund R, Nakata C, Marshall A, Kimura H, Caturegli P, Womer KL, Huang Y, Jie C, Chakravarti S, Schneck JP, Yagita H, Hamad AR.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 178 ページ: 725-732
  • 査読あり
• [学会発表] カスパーゼ1ホモログ分子CARD16による新規炎症惹起機序の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 唐澤直義、川島晃、臼井文武、木村博昭、高橋将文
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] NLRP3はインフラマソーム非依存的に肝虚血再灌流障害を軽減する (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋将文、井上賢之、白砂孔明、臼井文武、川島晃、木村博昭
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] 大動脈瘤形成におけるNLRP3インフラマソームの役割の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 臼井文武、木村博昭、唐澤直義、川島晃、高橋将文
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 沖縄県名護市
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
• [学会発表] LMP7欠損マウスの甲状腺異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、川島晃、鈴木幸一、岩間信太郎、Patrizio Caturegli、高橋将文
  • 学会等名: 第8６回日本内分泌学会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 自己免疫性甲状腺炎の病態における免疫プロテアソームの関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、高橋将文、Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 招待講演
• [学会発表] 自己免疫性下垂体炎の動物モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、Shey-Cherng Tzou、Giovanni Pinna、Isabella Lupi、Melissa Landek-Salgado、高橋将文、Noel R. Rose、Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第39回日本神経内分泌学会
  • 発表場所: 北九州市
  • 招待講演
• [学会発表] 甲状腺特異的IFNγトランスジェニックマウスのHurthle細胞の出現と甲状腺機能低下は相関する (2012)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、岩間信太郎、鈴木幸一、高橋将文、Patrizio Cturegli
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] Reevaluation of mouse models of Hashimoto’s thyroiditis (2012)
  • 著者名/発表者名: H. Kimura, K. Suzuki, S. Iwama, N.R. Rose, M. Takahashi, P. Caturegli.
  • 学会等名: 第53回日本甲状腺学会、橋本病100周年記念国際シンポジウムI「甲状腺と自己免疫」
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] 慢性甲状腺炎における免疫プロテアソームの役割。 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、臼井文武、Noel R. Rose、Patrizio Caturegli、高橋将文
  • 学会等名: 第32回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 動脈硬化の形成におけるIL-17の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 臼井文武、木村博昭、岩倉洋一郎、高橋将文
  • 学会等名: 第32回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 心血管疾患におけるインフラマソームを介した自然炎症の役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋将文、臼井文武、木村博昭、谷口俊一郎
  • 学会等名: 第32回日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 甲状腺特異的IFNgトランスジェニックマウスの慢性炎症発現はC57BL/6系統群に限られ、MHCハプロタイプに依存しない。 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村博昭、鈴木幸一、高橋将文、Patrizio Caturegli
  • 学会等名: 第54回日本甲状腺学会学術集会
  • 発表場所: 大阪市
• [備考] 自治医科大学炎症・免疫研究部HP
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/inflammation/
• [備考] 自治医科大学 炎症・免疫研究部
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/bioimaging/