ウイルス癌蛋白を標的とした成人Ｔ細胞白血病に対する治療薬の作用機構

• 研究課題/領域番号: 23591376
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 藤井 雅寛 新潟大学, 医歯学系, 教授 (30183099)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ATL / 白血病 / 亜砒酸 / USP10 / ストレス顆粒 / G3BP1 / ROS / HTLV-1 / ＡＴＬ / stress granules / 亜ヒ酸 / アポトーシス

研究概要

HTLV-1は成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスである。亜ヒ酸を含む多剤併用療法がATLに対して著効を示すことが報告されている。
１， HTLV-1の癌蛋白Taxに結合する宿主因子としてUSP10を同定した。USP10の発現を低下させたヒトＴ細胞株は亜ヒ酸によるアポトーシスが昂進した。即ち、USP10が白血病に対する亜砒酸治療の感受性を制御する細胞因子であることが示された。本研究は、USP10がATLを含む白血病に対する新たな治療薬の標的分子候補であることを示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] HTLV-1 Tax oncoprotein stimulates ROS production and apoptosis in T-cells by interacting with USP10 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Makokha GN, Matsuki H, Yoshita M, Tanaka Y, Fujii M
  • 雑誌名: Blood 巻: 122(5) ページ: 715-725
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure in activation of the NF-kB canonical pathway by human T-cell leukemia virus type 1 Tax in non-hematopoietic cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi T, Komori H, Mizuguchi M, Abdelaziz H, Hara T, Higuchi M, Tanaka Y, Ohara Y, Funato N, Fujii M, Nakamura M
  • 雑誌名: Virology 巻: 443(2) ページ: 226-235
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein interacts with and mislocalizes the PDZ domain protein MAGI-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Makokha GN, Takahashi M, Higuchi M, Saito S, Tanaka Y, Fujii M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104(3) ページ: 313-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress granules inhibit apoptosis by reducing reactive oxygen species production (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Matsuki H, Yoshita M, Ohsawa T, Oie M, Fujii M
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol 巻: 33(4) ページ: 815-829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Both G3BP1 and G3BP2 contribute to stress granule formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuki H, Takahashi M, Higuchi M, Makokha GN, Oie M, Fujii M
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18(2) ページ: 135-146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T cell leukemia virus type 2 (HTLV-2) Tax2 has a dominant activity over HTLV-1 Tax1 to immortalize human CD4+ T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai M, Higuchi M, Kawamura H, Yoshita M, Takahashi M, Oie M, Matsuki H, Tanaka T, Aoyagi Y, Fujii M
  • 雑誌名: Virus Genes 2013 巻: 46(1) ページ: 39-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] HTLV-1 Tax oncoprotein stimulates ROS production and apoptosis in T-cells by interacting with USP10 (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Makokha GN, Matsuki H, Yoshita M, Tanaka Y, Fujii M.
  • 雑誌名: Blood 巻: 122 号: 5 ページ: 715-725
  • DOI: 10.1182/blood-2013-03-493718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein interacts with and mislocalizes the PDZ domain protein MAGI-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Grace Naswa Makokha
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 3 ページ: 313-320
  • DOI: 10.1111/cas.12087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stress granules inhibit apoptosis by reducing reactive oxygen species production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Takahashi
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 33 号: 4 ページ: 815-829
  • DOI: 10.1128/mcb.00763-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human T cell leukemia virus type 2 (HTLV-2) Tax2 has a dominant activity over HTLV-1 Tax1 to immortalize human CD4+ T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michitaka Imai
  • 雑誌名: Virus Genes 巻: 46 号: 1 ページ: 39-46
  • DOI: 10.1007/s11262-012-0831-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of mTOR by human T-cell leukemia virus type 1 Tax is important for the transformation of mouse T cells to interleukin-2-independent growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshita M, Higuchi M, Takahashi M, Oie M, Tanaka Y, Fujii M
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103(2) ページ: 69-374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of mTOR by human T-cell leukemia virus type 1 Tax is important for the transformation of mouse T cells to interleukin-2-independent growth (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshita M, Higuchi M, Takahashi M, Oie M, Tanaka Y, Fujii M. .
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 369-374
  • 査読あり
• [学会発表] MAGI-1の不活化はHTLV-1 TaxによるT細胞のトランスフォーメーションに関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Makokha GN, Higuchi M, Takahashi M
  • 学会等名: 第6回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所、東京
  • 年月日: 2013-08-25
• [学会発表] Naswa Makokha Grace PDZ蛋白MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるT細胞のトランスフォーメーションに関与する (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、高橋雅彦、樋口雅也
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
• [学会発表] HTLV-1のTax蛋白はUSP10を介してROS産生とROS依存性アポトーシスを誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
• [学会発表] HTLV-1 TaxによるNF-kBを介した増殖メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水口真理子、樋口雅也、藤井雅寛、中村正孝
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] HTLV-1 TaxはUSP10と結合することによりT細胞におけるROS産生とアポトーシス誘導を活性化する (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜
• [学会発表] Stress granules inhibit apoptosis by reducing ROS production, but this phenomenon is nullified by HTLV-1 Tax (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Fujii M
  • 学会等名: 16^<th> International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Montreal, Canada
• [学会発表] USP10は亜ヒ酸によるHTLV-1感染細胞のアポトーシス感受性に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦,樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第5回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所、東京
  • 年月日: 2012-08-25
• [学会発表] Downregulation of the multi-PDZ domain protein MAGI-1 is associated with transformation of Tcells by HTLV-1 Tax1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Makokha GN, Takahashi M, Higuchi M, Saito S, Tanaka Y, Fujii M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育分化会館, 北海道
• [学会発表] Human T cell leukemia virus type 2 (HTLV-2) Tax2 has a dominant activity over HTLV-1 Tax1 to immortalize human CD4+ T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Takahashi M, Fujii M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育分化会館, 北海道
• [学会発表] ストレス顆粒はROS産生を抑制することによりアポトーシスを阻害するが、これをHTLV-1のTax1は解除する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦,樋口雅也,藤井雅寛
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育分化会館, 北海道
• [学会発表] Both G3BP1 and G3BP2 contribute to stress granule formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuki H, Takahashi M, Higuchi M, Fujii M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育分化会館, 北海道
• [学会発表] HTLV-1 Tax induces cell death through the NF-kB pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Higuchi M, Fujii M, Nakamura M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育分化会館, 北海道
• [学会発表] Human T cell leukemia virus type 2 (HTLV-2) Tax2 has a dominant activity over HTLV-1 Tax1 to immortalize human CD4+ T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Yoshita M, Takahashi M, , Fujii M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Downregulation of the multi-PDZ domain protein MAGI-1 is associated with transformation of T-cells by HTLV-1 Tax1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Makokha GN, Takahashi M, Higuchi M, Saito S, Tanaka Y, Fujii M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Stress granules inhibit apoptosis by ROS production, and this is nullified by HTLV-1 Tax1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi M, Higuchi M, Fujii M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] HTLV-1 Tax induces cell death through the NF-kB pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M, Higuchi M, Fujii M, Nakamura M.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Both G3BP1 and G3BP2 contribute to stress granule formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuki H, Takahashi M, Higuchi M, Fujii M
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] USP10は亜ヒ酸によるHTLV-1感染細胞のアポトーシス感受性に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第5回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Distinct activities of HTLV-1 Tax1 from HTLV-2 Tax2 play key roles in pathogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii M
  • 学会等名: 医歯学系Frontiers of Retrovirology
  • 発表場所: Movenpick Hotel、Amsterdam、オランダ
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] HTLV-2のTax2によるヒトT細胞の不死化活性はHTLV-1のTax1よりも強い (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、今井径卓、樋口雅也
  • 学会等名: 第4回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂、東京
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] Epidemiological disease association of human parechovirus in Niigata, Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Fujii M
  • 学会等名: 第15回国際ウイルス学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター, 札幌
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] A novel HTLV-1 Tax-binding protein USP10 inhibits an oxidative stress-induced ROS production and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii M、Takahashi M, Higuchi M
  • 学会等名: 第15回国際ウイルス学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター, 札幌
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] HTLV-1 Tax1とHTLV-2 Tax2の違いが病原性に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口雅也,高橋雅彦,藤井雅寛
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] HTLV-1 Tax induces both cell growth and death (2011)
  • 著者名/発表者名: 水口真理子、樋口雅也、藤井雅寛、中村正孝
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Activation of mTOR by HTLV-1 Tax is crucial for IL-2 independent growth transformation of a mouse T-cell line (2011)
  • 著者名/発表者名: 由田真奈美、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] HTLV-1 Tax does not activate the NF-kB canonical pathway in REF52 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 水越てるみ、樋口雅也、藤井雅寛、中村正孝
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] HTLV-1 Tax1 represses the proapoptotic protein Bim, which is crucial for T-cell transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Higuchi M, Fujii M
  • 学会等名: 15^<th> International Conference on Human Retrovirology : HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: Leuven, Belgium
• [学会発表] HTLV-1 Tax induces both cell growth and death (2011)
  • 著者名/発表者名: 水口真理子、樋口雅也、 藤井雅寛、 中村正孝
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
• [学会発表] Activation of mTOR by HTLV-1 Tax is crucial for IL-2 independent growth transformation of a mouse T-cell line (2011)
  • 著者名/発表者名: 由田真奈美、樋口雅也、 藤井雅寛、
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
• [学会発表] HTLV-1 Tax does not activate the NF-kB canonical pathway in REF52 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 水越てるみ、樋口雅也、 藤井雅寛、 中村正孝
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
• [学会発表] Distinct functions of HTLV-1 Tax1 and HTLV-2 Tax2 contribute to the pathogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: 樋口雅也、高橋雅彦、藤井雅寛
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
• [学会発表] A novel HTLV-1 Tax-binding protein USP10 inhibits an oxidative stress-induced ROS production and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Fujii, Masahiko Takahashi, Masaya Higuchi
  • 学会等名: 第１５回国際ウイルス学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌）
• [学会発表] Epidemiologynad disease assocaition of human parechovirus in Niigata, Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanako Watanabe, Masahiro Fujii
  • 学会等名: 第１５回国際ウイルス学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(札幌）
• [学会発表] Ditinct activities of HTLV-1 Tax1 from HTLV-2 Tax2 play key roles in apthogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Fujii
  • 学会等名: Frontiers of Retrovirology(招待講演)
  • 発表場所: Movenpick Hotel(Amsterdam)
• [学会発表] HTLV-1 Tax1 represses the proapoptotic protein Bim, which is crucial for T-cell transformation (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaya Higuchi, Masahiro Fujii
  • 学会等名: 15th international conference of human retrovirology HTLV and related viruses
  • 発表場所: Leuven University(Belgium)
• [学会発表] HTLV-2のTax2によるヒトＴ細胞の不死化活性はHTLV-1のTax1よりも強い (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、今井径卓、樋口雅也
  • 学会等名: 第4回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学弥生講堂（東京都）
• [学会発表] MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるＴ細胞のトランスフォーメーションに関与する
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、Makokha Grace Naswa, 樋口雅也、高橋雅彦
  • 学会等名: HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京）
• [学会発表] HTLV-1のTax蛋白はUSP10を介してROS産生とROS依存性アポトーシス誘導を誘導する
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也,藤井雅寛
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] PDZ蛋白MAGI-1の不活化はHTLV-1のTaxによるＴ細胞のトランスフォーメーションに関与する
  • 著者名/発表者名: 藤井雅寛、高橋雅彦、樋口雅也、Makokha Grace Naswa
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸）
• [学会発表] HTLV-1 TaxはUSP10と結合することによりＴ細胞におけるROS産生とアポトーシス誘導を活性化する
  • 著者名/発表者名: 高橋雅彦、樋口雅也、藤井雅寛
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
• [学会発表] HTLV-1 TaxによるNF-kBを介した増殖メカニズムの解析
  • 著者名/発表者名: 水口真理子、樋口雅也、藤井雅寛、中村正孝
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
• [学会発表] 成人Ｔ細胞白血病ウイルス癌蛋白TaxとHBZはBCL11B遺伝子発現を抑制する
  • 著者名/発表者名: 高地貴行、由田真奈美、高橋雅彦、樋口雅也、大家正泰、小幡美貴、三嶋行雄、木南凌、松岡雅雄、藤井雅寛
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県）
• [学会発表] Stress granules inhibit apoptosis by reducing ROS production, but this phenomenon is nullified by HTLV-1 Tax
  • 著者名/発表者名: Masahiko Takahashi, Masaya Higuchi, Masahiro Fujii
  • 学会等名: International conference on humna retrovirology: HTLV and related viruses
  • 発表場所: Holliday in Motreal Midtown (モントリオール、カナダ）)