白血病における骨髄微小環境誘導性ガレクチンー３の機能解析と新規分子標的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 23591403
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 黒田 純也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70433258)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ガレクチン-3 / 慢性骨髄性白血病 / 骨髄腫瘍環境 / 分子標的 / FTY720 / アポトーシス / BIM / BID / MCL-1 / ガレクチンー3 / 腫瘍環境 / 治療抵抗性

研究概要

骨髄環境特異的に慢性骨髄性白血病(CML)細胞に発現が誘導されるGalectin-3(Gal-3)の分子細胞生物学的効果と制御法について研究した。Gal-3発現はERK,AKT活性化の誘導、細胞外環境におけるSERPINA1-アルブミン複合体の抑制によってCML細胞の細胞増殖を亢進したほか、分子標的薬や抗癌剤によるアポトーシス誘導をMCL-1発現亢進により抑制した。また、Gal-3発現は骨髄内でのCML細胞の安定的棲息を促進した。こうしたメカニズムの克服には既存の分子標的薬にくわえ、Protein phosphatase 2A活性化薬の併用が有用であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression of SERPINA1-albumin complex formation by galectin-3 overexpression leads to paracrine growth promotion of chronic myelogenous leukemic cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Yamamoto-Sugitani M, Wada S, Kiyota M, Mizutani S, Chinen Y, Matsumoto Y, Nagoshi H, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Taniwaki M
  • 雑誌名: Leukemia Res 巻: 38 ページ: 103-108
• [雑誌論文] Suppression of SERPINA1-albumin complex formation by galectin-3 overexpression leads to paracrine growth promotion of chronic myelogenous leukemia cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Yamamoto-Sugitani M, Wada S, Kiyota M, Mizutani S, Chinen Y, Matsumoto Y, Nagoshi H, Shimura Y, Kobayashi T, Horiike S, Sato K, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 38 号: 1 ページ: 103-108
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2013.07.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifaceted Mechanisms for Cell Survival in Chronic Myelogenous Leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Yamamoto M, Sasaki N, Taniwaki M
  • 雑誌名: Curr Cancer Drug Targets 巻: 13 ページ: 69-79
• [雑誌論文] FTY720 induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia cells via dual activation of BIM and BID and overcomes various types of resistance to tyrosine kinase inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sasaki N, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 18 ページ: 1437-46
• [雑誌論文] FTY720 induces apoptosis of chronic myelogenous leukemia cells via dual activation of BIM and BID and overcomes various types of resistance to tyrosine kinase inhibitors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sasaki N, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Apoptosis 巻: 18 号: 11 ページ: 366-374
  • DOI: 10.1007/s10495-013-0882-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial. The Innovative Decade of Molecular Targeted Therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J
  • 雑誌名: Translational Medicine 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multifaceted Mechanisms for Cell Survival in Chronic Myelogenous Leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Yamamoto M, Sasaki N, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Curr Cancer Drug Targets 巻: 13 ページ: 69-79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial. The Innovative Decade of Molecular Targeted Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J
  • 雑誌名: Transl Med 2012
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病の薬剤耐性機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也
  • 雑誌名: Annual Review血液2013 巻: １ ページ: 99-108
• [雑誌論文] Principles and current topics concerning management of tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myelogenous leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Taniwaki M
  • 雑誌名: Transl Med
• [雑誌論文] Galectin-3 induced by leukemia microenvironment promotes drug resistance and bone marrow lodgment in chronic myelogenous leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Sugitani M, Kuroda J, Ashihara E, Nagoshi H, Kobayashi T, Matsumoto Y, Sasaki N, Shimura Y, Kiyota M, Nakayama R, Akaji K, Taki T, Uoshima N, Kobayashi Y, Horiike S, Maekawa T, Taniwaki M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 108 ページ: 17468-17473
• [雑誌論文] 慢性骨髄性白血病の細胞死の抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也、山本未央、谷脇雅史
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 62(2) ページ: 159-165
• [雑誌論文] Galectin-3 induced by leukemia microenvironment promotes drug resistance and bone marrow lodgment in chronic myelogenous leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Sugitani M, Kuroda J, Ashihara E, Nagoshi H, Kobayashi T, Matsumoto Y, et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 108 ページ: 17468-17473
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也
  • 学会等名: 第98回近畿血液学地方会
  • 年月日: 2012-12-01
• [学会発表] Galectin-3 protects CML leukemic cells by antagonizing SERPINA1-albumin complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Wada S, Sugitani M, Shimura Y, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Sato K, Taniwaki M
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
• [学会発表] FTY720 induces apoptosis via both Bim-mediated intrinsic and extrinsic pathway in CML (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Leukemia microenvironment-specific galectin-3 expression promotes drug resistance and bone marrow lodgment in chronic myelogenous leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Sugitani M, Kuroda J, Ashihara E, Nagoshi H, Kobayashi T, Matsumoto Y, Sasaki N, Shimura Y, Kiyota M, Nakayama R, Akaji K, Taki T, Uoshima N, Kobayashi Y, Horiike S, Maekawa T, Taniwaki M
  • 学会等名: The 3^<rd> JSH International Symposium 2012
• [学会発表] Fingolimod (FTY720) Overcomes the Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors Via Dual Activation of BIM and BID in Chronic Myelogenous Leukemia The American Society of Hematology (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taki T, Taniwaki M
  • 学会等名: 54th Annual Meeting and Exposition
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也.
  • 学会等名: 第98回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Galectin-3 protects CML leukemic cells by antagonizing SERPINA1-albumin complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakayama R, Kuroda J, Taniyama N, Wada S, Sugitani M, Shimura Y, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Sato K, Taniwaki M.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] FTY720 induces apoptosis via both Bim-mediated intrinsic and extrinsic pathway in CML. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taniwaki M.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Fingolimod (FTY720) Overcomes the Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors Via Dual Activation of BIM and BID in Chronic Myelogenous Leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyota M, Kuroda J, Yamamoto-Sugitani M, Shimura Y, Nakayama R, Nagoshi H, Mizutani S, Chinen Y, Sakamoto N, Kobayashi T, Matsumoto Y, Horiike S, Taki T, Taniwaki M.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 54th Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Leukemia Microenvironment-Specific Galectin-3 Expression of Leukemic Cells Promotes Malignant Niche Formation and Bone Marrow Lodgment of Leukemic Cells in Chronic Myelogenous Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Yamamoto M, Ashihara E, Nagoshi H, Kobayashi T, Matsumoto Y, Sasaki N, Shimura Y, Kiyota M, Nakayama R, Horiike S, Maekawa T, Taniwaki M
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53rd Annual Meeting and Exposition
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Galectin-3 Is the Molecular Target for Overcoming Multidrug Resistance Due to the Cell Protection by Bone Marrow Leukemia Microenvironment in Chronic Myeloid Leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Kuroda J, Kobayashi T, Sasaki N, Nagoshi H, Shimura Y, Kiyota M, Nakayama R, Horiike S, Ashihara E, Akaji K, Taniwaki M
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53rd Annual Meeting and Exposition
  • 年月日: 2011-12-11
• [学会発表] Leukemia Microenvironment-Specific Galectin-3 Expression of Leukemic Cells Promotes Malignant Niche Formation and Bone Marrow Lodgment of Leukemic Cells in Chronic Myelogenous Leukemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroda J, Yamamoto M, Ashihara E, Nagoshi H, Kobayashi T, Matsumoto Y, Sasaki N, Shimura Y, Kiyota M, Nakayama R, Horiike S, Maekawa T, Taniwaki M.
  • 学会等名: The American Society of Hematology 53rd Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: USA
• [図書] 慢性骨髄性白血病の薬剤耐性機構. Annual Review血液2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 慢性骨髄性白血病に対するチロシンキナーゼ阻害剤治療-知っておきたい基礎知識- BLOOD MASTER Vol.8「慢性骨髄性白血病」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒田純也, (前川平編)
  • 出版者: 大日本住友製薬