ヒストン修飾を介した造血器悪性腫瘍細胞の耐性化機構の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23591405
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
• 連携研究者: 古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 教授 (00199431)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / エピジェネティクス / 薬剤耐性 / 造血器腫瘍 / ヒストン修飾 / 国際情報交流

研究概要

多発性骨髄腫など造血器悪性腫瘍の薬剤耐性獲得において、骨髄微小環境との相互作用は重要な役割を果たしている。そこで、造血器悪性腫瘍の中から多発性骨髄腫細胞を用いて、抗がん剤処理時のヒストン修飾様式の変化を骨髄ストローマ細胞との接着/非接着下間で比較した。その結果、非接着下ではアポトーシス誘導に伴うヒストンH3の複数箇所のリジン残基へのメチル化誘導が観察されたが、接着下ではアポトーシスの抑制と共にヒストンH3のK27のトリメチル化（H3K27me3）が特異的に抑制されていた。ここから、多発性骨髄腫細胞の接着耐性獲得には、H3K27me3抑制を介した機序が重要な役割を担っている可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Suitable drug combination with bortezomib for multiple myeloma under stroma-free conditions and in contact with fibronectin or bone marrow stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Koyama D, Mukai YH, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: in press 号: 6 ページ: 726-736
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1573-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome inhibitors exert cytotoxicity and increase chemosensitivity via transcriptional repression of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Koyama D, Kikuchi J, Hiraoka N, Wada T, Kurosawa H, Chiba S, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 6 ページ: 1216-1226
  • DOI: 10.1038/leu.2013.366
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Romidepsin overcomes cell adhesion- mediated drug resistance in multiple myeloma cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sripayap P, Nagai T, Noborio-Hatano K, Kikuchi J, Furukawa Y, and Ozawa K
  • 雑誌名: Acta Hematol 巻: 132 ページ: 1-4
• [雑誌論文] Alkylating agents induce histone H3K18 hyperacetylation and potentiate HDAC inhibitor-mediated global histone acetylation and cytotoxicity in mantle cell lymphoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka N, Kikuchi J, Koyama D, Wada T, Mori S, Nakamura Y, and Furukawa Y
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 3
• [雑誌論文] The novel orally active proteasome inhibitor K-7174 exerts anti-myeloma activity in vitro and in vivo by down-regulating the expression of class I histone deacetylases (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Yamada S, Koyama D, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, and Furukawa Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 ページ: 25593-25602
• [雑誌論文] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
• [雑誌論文] HOX-mediated LMO2 expression in embryonic mesoderm is recapitulated in acute leukaemias (2013)
  • 著者名/発表者名: Calero-Nieto FJ, Joshi A, Bonadies N, Kinston S, Chan WI, Gudgin E, Pridans C, Landry JR, Kikuchi J, Huntly BJ, and Gottgens B
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32
• [雑誌論文] BCR-ABL regulates death receptor expression for TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in Philadelphia chromosome- positive leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda I, Inukai T, Zhang X, Kikuchi J, Furukawa Y, Nemoto A, Akahane K, Hirose K, Honna-Oshiro H, Goi K, Kagami K, Yagita H, Tauchi T, Maeda Y, Sugita K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 1670-1681
• [雑誌論文] Romidepsin overcomes cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sripayap P, Nagai T, Noborio-Hatano K, Kikuchi J, Furukawa Y, and Ozawa K.
  • 雑誌名: Acta Hematol 巻: 132 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alkylating agents induce histone H3K18 hyperacetylation and potentiate HDAC inhibitor-mediated global histone acetylation and cytotoxicity in mantle cell lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka N, Kikuchi J, Koyama D, Wada T, Mori S, Nakamura Y, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 3 号: 12 ページ: 2169-2169
  • DOI: 10.1038/bcj.2013.66
  • 査読あり
• [雑誌論文] The novel orally active proteasome inhibitor K-7174 exerts anti-myeloma activity in vitro and in vivo by down-regulating the expression of class I histone deacetylases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Yamada S, Koyama D, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 35 ページ: 25593-25602
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.480574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCR-ABL regulates death receptor expression for TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in Philadelphia chromosome-positive leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroda I, Inukai T, Zhang X, Kikuchi J, Furukawa Y, Nemoto A, Akahane K, Hirose K, Honna-Oshiro H, Goi K, Kagami K, Yagita H, Tauchi T, Maeda Y, Sugita K.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 1670-1681
  • 査読あり
• [雑誌論文] HOX-mediated LMO2 expression in embryonic mesoderm is recapitulated in acute leukaemias. (2013)
  • 著者名/発表者名: Calero-Nieto FJ, Joshi A, Bonadies N, Kinston S, Chan WI, Gudgin E, Pridans C, Landry JR, Kikuchi J, Huntly BJ, and Gottgens B.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 5471-5480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homopiperazine Derivatives as a Novel Class of Proteasome Inhibitors with a Unique Mode of Proteasome Binding. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e60649-e60649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060649
  • 査読あり
• [学会発表] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] Bortezomib overcomes the cell adhesion mediated drug resistance by down-regulating HDAC expression in multiple myeloma (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, Kikuchi J
  • 学会等名: 14^<th> International Myeloma Workshop
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2013-04-03
• [学会発表] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y
  • 学会等名: 14^<th> International Myeloma Workshop
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2013-04-03
• [学会発表] Bortezomib overcomes the cell adhesion-mediated drug resistance by down-regulating HDAC expression in multiple myeloma (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, and Kikuchi J
  • 学会等名: 14th International Myeloma Workshop
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
  • 学会等名: 14th International Myeloma Workshop
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Homopiperazine derivatives as a novel class of proteasome inhibitors with a unique mode of proteasome binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Shibayama N, Yamada S, Wada T, Nobuyoshi M, Izumi T, Akutsu M, Kano Y, Sugiyama K, Ohki M, Park SY, and Furukawa Y.
  • 学会等名: 第７５回 日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [備考] ホームページ等, 難治性白血病に対する新規治療薬を発見しました
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2014/20140409.html
• [備考] ホームページ等, プロテアソーム阻害を介する新規抗がん剤を発見しました
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2014/20140403.html
• [備考] プロテアソーム阻害を介する新規抗がん剤を発見しました
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2014/20140403.html
• [備考] 難治性白血病に対する新規治療薬を発見しました
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2014/20140409.html