ＰＰ２ＡーＦＯＸＯ３Ａの活性化を利用したＡＴＲＡ耐性ＡＰＬの新規治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 23591407
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 小松 則夫 順天堂大学, 医学部, 教授 (50186798)
• 研究分担者: 高久 智生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20408256)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: FOXO3A / プロテインホスファターゼ2A / 急性前骨髄球性白血病(APL) / 全トランスレチノイン酸(ATRA) / ATRA耐性 / FTY720 / 活性酸素種 / APL / ATRA / sodium selenate / PP2A / FOXO3a / apoptosis

研究概要

急性前骨髄球性白血病（APL）患者は全トランスレチノイン酸（ATRA）に反応するが、一部の患者は、ATRAに耐性である。PP2A-FOXO3Aの活性化に関与するFTY720はATRA感受性APL細胞株NB4だけでなくATRA耐性APL細胞株NB4/ARに細胞死を誘導した。この効果は抗酸化剤であるNACによって抑制されたことから、FTY720は活性酸素種の産生を介してAPL細胞株の細胞死を誘導することがわかった。さらにはATRA耐性APL細胞株から形成された腫瘍がFTY720投与によって明らかに縮小した。以上の結果はFTY720がAPLに対する抗白血病薬として有望であることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] JAK2V617F mutation status and allele burden in classical Ph-negative myeloproliferative neoplasms in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: EdahiroY, Morishita S, Takahashi K, Hironaka Y, Yahata Y, Sunami Y, Shirane S, Tsutsui M, Noguchi M, Koike M, Imai K, Noda N, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 99(5) 号: 5 ページ: 625-634
  • DOI: 10.1007/s12185-014-1567-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2V617F mutation status and allele burden in classical Ph-negative myeloproliferative neoplasms in Japan (2014)
  • 著者名/発表者名: EdahiroY, Morishita S, Takahashi K, Hironaka Y, Yahata Y, Sunami Y, Shirane S, Tsutsui M, Noguchi M, Koike M, Imai K, Noda N, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Ohsaka A, Araki M, Komatsu N
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the Nad-Dependent Protein Deacetylase Sirt2 Induces Granulocytic Differentiation in Human Leukemia Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M, Hironaka Y, Morishita S, Kobayashi M, E. L. Liew, Edahiro Y, Tsutsui M, Ohsaka A, Komatsu N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 2 ページ: e57633-e57633
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0057633
  • 査読あり
• [雑誌論文] An induced pluripotent stem cell-mediated and integration-free factor VIII expression system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yakura y, et. al.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communications 巻: 431 号: 2 ページ: 336-341
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.12.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab Activates Syk and Akt in Cd20-Positive B Cell Lymphoma Cells Dependent on Cell Membrane Cholesterol Levels (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Mitsumori T, Yamamoto T, Kawashima I , Shobu Y, Hamanaka S, Nakajima K, Komatsu N, Kirito K
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 41 号: 8 ページ: 687-696
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A monoclonal expansion of Epstein-Barr virus-infected natural killer cells after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Isobe Y, Hamano Y, Ito Y, Kimura H, Tsukada N, Sugimoto K, Komatsu N
  • 雑誌名: J Clin Virol 巻: 56(2) 号: 2 ページ: 150-152
  • DOI: 10.1016/j.jcv.2012.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] MIP-1α/CCL3-mediated maintenance of leukemia-initiating cells in the initiation process of chronic myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Naka K, Morishita S, Komatsu N, Hirao A, Mukaida N.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 号: 12 ページ: 2661-2673
  • DOI: 10.1084/jem.20130112
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Monoclonal Expansion of Epstein-Barr Virus-Infected Natural Killer Cells after Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Isobe Y, Hamano Y, Ito Y, Kimura H, Tsukada N, Sugimoto K, Komatsu N
  • 雑誌名: J Clin Virol. 巻: 56 ページ: 150-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational dissection of distinct microRNA activity signatures associated with peripheral T cell lymphoma subtypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 27 号: 10 ページ: 2107-2111
  • DOI: 10.1038/leu.2013.121
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T/NK cell type chronic active Epstein-Barr virus disease in adults : an underlying condition for Epstein-Barr virus-associated T/NK-cell lymphoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Isobe Y, Aritaka N, Setoguchi Y, Ito Y, Kimura H, Hamano Y, Sugimoto K, Komatsu N
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 65(3) 号: 3 ページ: 278-282
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2011-200523
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Epstein-Barr Virus-Encoded Proteins in Extranodal NK/T-cell Lymphoma, Nasal Type (ENKL): Differences in Biologic and Clinical Behaviors of LMP1-Positive and -Negative ENKL. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanemitsu N,
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 18（8） 号: 8 ページ: 2164-2172
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-2395
  • 査読あり
• [雑誌論文] APOA-1 is a Novel Marker of Erythroid Cell Maturation from Hematopoietic Stem Cells in Mice and Humans. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Sugiyama D, Kurita R, Oikawa T, Kulkeaw K, Kawano H, Miura Y, Okada M, Suehiro Y, Takahashi A, Marumoto T, Inoue H, Komatsu N, Tani K
  • 雑誌名: Humans. Stem Cell Rev. 巻: 7 ページ: 43-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Bcl-2/IgH fusion sequences using real-time PCR and chip-based microcapillary electrophoresis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y, Kawase Y, Miyake K, Satoh N, Aritaka N, Isobe Y, Oshimi K, Komatsu N, Miida T, Ohsaka A
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med. 巻: 49 ページ: 809-815
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-135b mediates NPM-ALK-driven oncogenicity and renders IL-17-producing immunophenotype to anaplastic large cell lymphoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama H, Suzuki HI, Nishimori H, Noguchi M, Yao T, Komatsu N, Mano H, Sugimoto K, Miyazono K
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6881-6892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternately binding probe competitive PCR as a simple, cost-effective, and accurate quantification method for JAK2V617F allele burden in myeloproliferative neoplasms. (2011)
  • 著者名/発表者名: Morishita S, Komatsu N, Kirito K, Koda AH, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Noda N.
  • 雑誌名: Leuk Res. 巻: 35 ページ: 1632-1636
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of systemic computed tomography (CT) scanning in the detection of malignant lymphadenopathy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa K, Sugimoto K, Isobe Y, Kuwatsuru R, Sasaki M, Horiguchi I, Komatsu N.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 90 ページ: 396-403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia inhibits JAK2V617F activation via suppression of SHP-2 function in MPN cells
  • 著者名/発表者名: Mitumori T, Nozaki Y, Yamamoto T, Kawashima I, Shobu Y, Nakajima K, Komatsu N, Kirito K
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of FOXO3A as a key downstream target for the oncogenic JAK2V617F (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Araki M, Hironaka Y, Ohsaka A, Komatsu N
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Management of adult chronic immune thrombocytopenia in JAPAN : Patient and hematologist perspective (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukune Y, Edahiro Y, Komatsu N
  • 学会等名: The 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] Management of adult chronic immune thrombocytopenia in JAPAN: Patient and hematologist perspective (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Tsukune
  • 学会等名: The 18th Congress of the European Hematology Association
  • 発表場所: スゥエーデン ストックホルム
• [学会発表] An epidemiologic study of classical Ph-negative myeloproliferative (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoko Edahiro
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
• [学会発表] Granulocytic differentiation in leukemia cells by the inhibition of histone deacetylase SIRT2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshitaka Sunami
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
• [学会発表] Analysis of JAK2V617F downstream signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Ei Leen Liew
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
• [学会発表] The mutant tyrosine kinase JAK2V617F constitutively blocks FOXO3A functions and represses cell death (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kobayashi
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
• [学会発表] A highly sensitive and reliable JAK2V617F detection method for the diagnostics of MPN (2013)
  • 著者名/発表者名: .Soji Morishita
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道札幌市
• [学会発表] Identification of FOXO3A as a key downstream target for the oncogenic JAK2V617F (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kobayashi
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: アメリカ ニューオリンズ
• [学会発表] The Sirtuin inhibitor induces APL cell differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Sunami Y, Araki M,Morishita S,Hironaka Y,Edahiro Y,Ohsaka A,Komatsu N
  • 学会等名: The 3rd JSH International Symposium 2012
  • 発表場所: Kawagoe, Japan
• [図書] Annual Review血液、真性赤血球増加症の心血管イベントと治療強度2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 骨髄増殖性腫瘍の病態と治療2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 日本内科学会雑誌
• [図書] カラーテキスト血液病学第2版、骨髄増殖性腫瘍2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 改訂第8版内科学書6血液・造血器疾患・神経疾患、本態性血小板血症・先天性家族性血小板血症・二次性(反応性)血小板増加症2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 内科学第10版赤血球増加症の原因と分類・相対的赤血球増加症・真性多血症・本態性血小板血症2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] ここまできた白血病/MDS治療本態性血小板血症2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 別冊:血液症候群IIIーその他の血液疾患を含めてー真性赤血球増加症2013 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 臨床血液 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本血液学会
• [図書] 日本臨床 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] Annual Review血液 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 内科学第10版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 改訂第8版内科学書6 血液・造血器疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中山書店
• [図書] カラーテキスト血液病学第2版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 骨髄増殖性腫瘍、カラー版内科学2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小松則夫
  • 出版者: 西村書店
• [産業財産権] リンパ節腫脹病変の評価方法 (2014)
  • 発明者名: 森下総司、荒木真理人、小松則夫
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-003192
  • 取得年月日: 2014-01-10
  • 外国
• [産業財産権] JAK2変異遺伝子の検出方法 (2013)
  • 発明者名: 森下 総司,小松 則夫
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-207818
  • 取得年月日: 2013-10-03
  • 外国
• [産業財産権] 急性白血病における分化誘導薬の診断薬 (2013)
  • 発明者名: 荒木真理人、小松則夫、角南義孝
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-212611
  • 取得年月日: 2013-10-10
  • 外国
• [産業財産権] 急性前骨髄球性白血病治療薬のスク リーニング方法 (2012)
  • 発明者名: 荒木真理人、小松則夫、角南義孝
  • 権利者名: 順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-181369
  • 出願年月日: 2012-08-20
  • 外国
• [産業財産権] JAK2遺伝子の変異解析法 (2010)
  • 発明者名: 野田 尚宏,関口 勇地,森下 総 司,常田 聡,小松 則夫,蓮沼 彩,桐 戸 敬太
  • 権利者名: 独立行政法人産業技術総合研究所・早稲田大学・順天堂大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 公開番号: 2012-034580
  • 取得年月日: 2010-08-03
  • 外国