多発性骨髄腫の接着分子を介した難治化の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23591409
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 今井 陽一 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (10345209)
• 連携研究者: 丸 義朗 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00251447)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 血液腫瘍学 / 多発性骨髄腫 / 接着分子 / カルシニューリン / 国際情報交換 / インテグリン / CXCR4 / HDAC阻害剤 / HOXA9 / 増殖抑制 / アポトーシス

研究概要

多発性骨髄腫は再発・難治性症例が多数存在する難治性疾患であり、治療抵抗性の獲得においてインテグリンなどの接着分子が重要な役割を果たす。多発性骨髄腫細胞株において接着分子インテグリンの機能阻害とHDAC阻害剤により増殖抑制・アポトーシスが誘導された。そこでHDAC阻害剤の標的分子を解析し、MLL-HOXA9およびカルシニューリンが同定された。HDAC阻害剤はHSP90の阻害を介してMLLおよびカルシニューリンの酵素サブユニットPPP3CAのタンパク分解を誘導した。PPP3CAは、多発性骨髄腫細胞の造腫瘍性の維持と溶骨病変における破骨細胞の形成において重要な役割を果たすことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] A case report of donor cell-derived leukemia after cord blood transplantation and a review of the literature : differences from bone marrow as the transplanted source (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiozaki H, Yoshinaga K, Kondo T, Imai Y, Shiseki M, Mori N, Teramura M, Motoji T
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 49 ページ: 102-109
• [雑誌論文] Identification of calcineurin as a novel therapeutic target in multiple myeloma (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Ohta E, Wang Y, Kitagawa Y, Ding Y, Yamada O, Maru Y, Motoji T
  • 雑誌名: Clinical Lymphoma, Myeloma, & Leukemia 巻: 13
• [雑誌論文] Transient lupus anticoagulant with a prolonged activated partial thromboplastin time secondary to cytomegalovirus-related infectious mononucleosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimura H, Imai Y, Ieko M, Shiseki M, Mori N, Teramura M, Motoji T
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 2 ページ: 143-144
• [雑誌論文] Identification of calcineurin as a novel therapeutic target in multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Ohta E, Wang Y, Kitagawa Y, Ding Y, Yamada O, Maru Y, Motoji T
  • 雑誌名: Clinical Lymphoma, Myeloma, & Leukemia 巻: 13 supplement 1 ページ: 47-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL-HOXA9 and calcineurin are novel therapeutic targets in multiple myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Ohta E, Wang Y, Kitagawa Y, Ding Y, Yamada O, Maru Y, Motoji T
  • 雑誌名: American Society of Hematology annual meeting abstracts 巻: 120 ページ: 4007-4007
• [雑誌論文] Multiple phosphorylation sites are important for RUNX1 activity in early hematopoiesis and T-cell differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi M, Goyama S, Kawazu M, Nakagawa M, Ichikawa M, Imai Y, Kumano K, Asai T, Mulloy JC, Kraft AS, Takahashi T, Shirafuji N, Kurokawa M
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 42 ページ: 1044-1050
• [雑誌論文] The effect of iron overload and chelation on erythroid differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Taoka K, Kumano K, Nakamura F, Hosoi M, Goyama S, Imai Y, Hangaishi A, Kurokawa M
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 95 ページ: 149-159
  • NAID: 10030267276
• [雑誌論文] Combined romiplostim and intravenous immunoglobulin therapy increased platelet count, facilitating splenectomy in a patient with refractory immune thrombocytopenic purpura unresponsive to monotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi K, Ishiyama M, Imai Y, Shiseki M, Mori N, Teramura M, Seshimo A, Motoji T
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 158 ページ: 798-800
• [雑誌論文] Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K, Sato T, Yoshimi A, Goyama S, Tsuruta T, Kobayashi H, Shimabe M, Arai S, Nakagawa M, Imai Y, Kumano K, Kumagai K, Kubota, N, Kadowaki T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 208 ページ: 2403-2416
• [雑誌論文] AML1/RUNX1 functions as a cytoplasmic attenuator of NF-kB signaling in the repression of myeloid tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Shimabe M, Watanabe-Okochi N, Arai S, Yoshimi A, Shinohara A, Nishimoto N, Kataoka K, Sato T, Kumano K, Nannya Y, Ichikawa M, Imai Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 6626-6637
• [雑誌論文] Loss of AML1/Runx1 accelerates the development of MLL-ENL leukemia through down-regulation of p19^<ARF> (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto N, Arai S, Ichikawa M, Nakagawa M, Goyama S, Kumano K, Takahashi T, Kamikubo Y, Imai Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 2541-2550
• [雑誌論文] The negative impact of female donor/male recipient combination in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depends on disease risk (2011)
  • 著者名/発表者名: Nannya Y, Kataoka K, Hangaishi A, Imai Y, Takahashi T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Transplant International 巻: 24 ページ: 469-476
• [雑誌論文] Evi-1 is a transcriptional target of mixed-lineage leukemia oncoproteins in hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Arai S, Yoshimi A, Shimabe M, Ichikawa M, Nakagawa M, Imai Y, Goyama S, Kurokawa M
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 6304-6314
• [雑誌論文] Evi1 represses PTEN expression and activates PI3K/AKT/mTOR via interactions with polycomb proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Goyama S, Watanabe-Okochi N, Yoshiki Y, Nannya Y, Nitta E, Arai S, Sato T, Shimabe M, Nakagawa M, Imai Y, Kitamura T, Kurokawa M
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 3617-3628
• [雑誌論文] AML1/RUNX1 functions as a cytoplasmic attenuator of NF-κB signaling in the repression of myeloid tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Nakagawa
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 25 ページ: 6626-6637
  • DOI: 10.1182/blood-2010-12-326710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of AML1/Runx1 accelerates the development of MLL-ENL leukemia through downregulation of p19ARF (2011)
  • 著者名/発表者名: 黒川峰夫, 他
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 号: 9 ページ: 2541-2550
  • DOI: 10.1182/blood-2010-10-315440
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of calcineurin as a novel therapeutic target in multiple myeloma (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Ohta E, Wang Y, Kitagawa Y, Ding Y, Yamada O, Maru Y, Motoji T
  • 学会等名: 14th International Myeloma Workshop
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2013-04-04
• [学会発表] Identification of calcineurin as a novel therapeutic target in multiple myeloma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Ohta E, Wang Y, Kitagawa Y, Ding Y, Yamada O, Maru Y, Motoji T
  • 学会等名: 14th International Myeloma Workshop
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Identification of Calcineurin as a Novel Therapeutic Target in Multiple Myeloma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Imai, Eri Ohta, Yanhua Wang, Yukiko Kitagawa, Ye Ding, Osamu Yamda, Yoshiro Maru, and Toshiko Motoji
  • 学会等名: 14th International Myeloma Ｗｏｒｋｓｈｏｐ
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] MLL-HOXA9 and calcineurin are novel therapeutic targets in multiple myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Ohta E, Wang Y, Kitagawa Y, Ding Y, Yamada O, Maru Y, Motoji T
  • 学会等名: 54th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, December
• [学会発表] Elucidation of MLL as a novel therapy target and molecular mechanism of inhibitors of HDAC and HSP90 in multiple myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Imai, Eri Ohta, Yanhua Wang, Ye Ding, Osamu Yamda, Yoshiro Maru, and Toshiko Motoji
  • 学会等名: 日本骨髄腫学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] MLL is a novel target of anti-myeloma therapy and it is degraded by inhibitors of histone deacetylase (HDAC) and HSP90. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Imai, Eri Ohta, Yanhua Wang, Ye Ding, Osamu Yamada, Yoshiro Maru, and Toshiko Motoji
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] MLK-HOXA9 and Calcineurin are Novel Therapeutic Targets in Multiple Myeloma (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Imai, Eri Ohta, Yanhua Wang, Yukiko Kitagawa, Ye Ding, Osamu Yamda, Yoshiro Maru, and Toshiko Motoji
  • 学会等名: アメリカ血液学会総会
  • 発表場所: 米国、アトランタ
• [図書] 多発性骨髄腫発生病理とmixed-lineage leukemia (MLL)タンパク (2014)
  • 著者名/発表者名: 今井陽一、太田瑛里
  • 出版者: 日本臨床第72巻・第6号
• [図書] 症例から学ぶメディカルオンコロジー (2011)
  • 著者名/発表者名: 今井陽一、三橋健次郎、泉二登志子
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 医薬ジャーナル社