ＳＬＥ発症をもたらす枢軸的異常シグナル経路の解明

• 研究課題/領域番号: 23591450
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー内科学
• 研究機関: 桐蔭横浜大学
• 研究代表者: 西村 裕之 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 教授 (60189313)
• 研究分担者: 大辻 希樹 桐蔭横浜大学, 医用工学部, 専任講師 (30398664)
• 連携研究者: 広瀬 幸子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00127127)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / SLE / 全身性自己免疫疾患 / 疾患感受性遺伝子 / 遺伝連鎖解析 / QTL解析 / 多因子疾患 / 免疫寛容 / Fcgr2b / FcgRIIB / MHC class II / 自己免疫疾患 / NZB mice / NZW mice / 自己免役疾患

研究概要

研究成果の概要（和文）：我々は全身性エリテマトーデス(SLE)モデル (NZB x NZW) F1 マウスにおいて、末梢性免疫寛容の遺伝的欠損が、親系 NZB 系マウスの第1染色体上の抑制性Fc受容体 Fcgr2b 遺伝子と、これに密接に連鎖する SLAM 遺伝子群の epistatic な相互作用によって規定されていることを明らかにした。これらの NZB系由来の多型遺伝子群は、双方の親系由来の主要組織適合遺伝子複合体（MHC) class II遺伝子とともに、このマウスの獲得免疫系における自己寛容破綻・自己反応性クローン選択、さらには自己抗体の親和性成熟を規定していると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Genome-wide genetic study in autoimmune disease-prone mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Obata M, Ohtsuji M, Iida Y, Shirai T, Hirose S, Nishimura H
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1142 ページ: 111-41
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-0404-4_13
  • ISBN: 9781493904037, 9781493904044
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNFalpha but not IL-17 is critical in the pathogenesis of rheumatoid arthritis spontaneously occurring in a unique FcgammaRIIB-deficient mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Lin Q, Nishikawa K, Ohtsuji N, Tsurui H, Ohtsuji M, Amano H, Tada N, Sudo K, Nishimura H, Shirai T, Hirose S
  • 雑誌名: Mol Rheumatol 巻: Mar 4 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral tolerance of antigen-specific Th cells induced with polyethylene glycol-conjugate of protein antigen (2013)
  • 著者名/発表者名: Obata M, Fujii T, Ohtsuji M, Kodera Y, Nishimura H
  • 雑誌名: Open J Immunol 巻: 3 ページ: 62-70
• [雑誌論文] Phenotype conversion from rheumatoid arthritis to systemic lupus erythematosus by introduction of Yaa mutation into FcgRIIB-deficient C57BL/6 (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Lin Q, Amano H, Kaneko T, Nishikawa K, Tsurui H, Tada N, Nishimura H,Takai T, Shirai T, Takasaki Y and Hirose S
  • 雑誌名: mice. 巻: 43 号: 3 ページ: 770-778
  • DOI: 10.1002/eji.201243057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral tolerance of antigen-specific Th cells induced with polyethylene glycol-conjugate of protein antigen. (2013)
  • 著者名/発表者名: Obata M, Fujii T, Ohtsuji M, Kodera Y. Nishimura H.
  • 雑誌名: Open Journal of Immunology 巻: 3 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a model of early-onset IgA nephropathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K, Suzuki Y, Otsuji M, Suzuki H, Kihara M, Kajiyama T, Hashimoto A, Nishimura H, Brown R, Hall S, Novak J, Izui S, Hirose S, Tomino Y.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 23 号: 8 ページ: 2930-2938
  • DOI: 10.1681/asn.2011121160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presumptive role of 129 strain-derived Sle16 locus in rheumatoid arthritis in a new mouse model with Fcy receptor type Iib-deficient C57BL/6 genetic background. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hayashizaki A, Ohtsuji M, Lin Q, Hou R, Ohtsuji N, Nishikawa K, Tsurui H, Sudo K, Ono M, Izui S, Shirai T, Takai T, Nishimura H, Hirose S
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatism 巻: 63 号: 10 ページ: 2930-2938
  • DOI: 10.1002/art.30485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Susceptibility loci for the defective foreign protein-induced tolerance in New Zealand Black mice : implication of epistatic effects of Fcgr2b and Slam family genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Hou R, Sato-Hayashizaki A, Obata M, Ohtsuji M, Ikeda K, Mitsui K, Kodera Y, Shirai T, Hirose S, Nishimura H
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 41 号: 8 ページ: 2333-40
  • DOI: 10.1002/eji.201141552
• [雑誌論文] Susceptibility loci for the defective foreign protein-induced tolerance in New Zealand Black mice: Implication of epistatic effects of Fcgr2b and Slam family genes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Hou R, Sato-Hayashibara A, Obata M, Ohtsuji M, Ikeda K, Mitsui K, Kodera Y, Shirai T, Hirose S, Nishimura H
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 41 ページ: 2333-2340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presumptive role of 129 strain-derived Sle16 locus in rheumatoid arthritis in a new mouse model with Fcγ receptor type IIb-deficient C57BL/6 genetic background. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato-Hayashizaki A, Ohtsuji M, Lin Q, Hou R, Ohtsuji N, Nishikawa K, Tsurui H, Sudo K, Ono M, Izui S, Shirai T, Takai T, Nishimura H, Hirose S
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 ページ: 2930-2938
  • 査読あり
• [雑誌論文] ポリエチレングリコール修飾抗原による免疫寛容の誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 尾畑賢臣 藤原 龍 西村裕之 小寺 洋
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 56 ページ: 429-433
  • NAID: 40019053111
• [学会発表] Peripheral tolerance of antigen-specific Th cell induced with polyethylene glycol-conjugate of protein antigen. (2013)
  • 著者名/発表者名: Obata M, Ohtsuji M, Shirai T, Hirose S, Nishimura H.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
• [学会発表] Mechanism of Th-cell tolerance induced with the tolerogenic protein antigen conjugated with polyethylene glycol (2012)
  • 著者名/発表者名: Obata M, Kodera Y, Ohtsuji M, Shirai T, Hirose S, Nishimura H.
  • 学会等名: Toin International Symposium on Biomedical Engineering 2012,
  • 発表場所: Toin University of Yokohama, Aoba-ku Yokohama, Japan
• [学会発表] Mechanism of Th cell tolerance induced with tolerogenic polyethylene glycol(PEG)-conjugate of protein antigen (2012)
  • 著者名/発表者名: Obata M, Ohtsuji M, Shirai T, Hirose S, Nishimura H.
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
• [学会発表] Phenotype conversion from RA to SLE in FcgRIIB-deficient B6 mice by Yaa mutation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawano S, Amano H, Lin Q, Kaneko T, Nishikawa K, Okazaki H, Tsurui H, Nishimura H, Shirai T, Takasaki Y, Hirose S
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
• [学会発表] A novel locus of B6 mice on chromosome 12 plays a role in common process shared by SLE, RA and Sjogren syndrome. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko T, Amano H, Ohtsuji M, Nishikawa K, Shinya K, Ohtsuji M, Lin Q, Okazaki H, Tsurui H, Nishimura H, Shirai T, Takasaki Y, Hirose S.
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
• [学会発表] The role of SLAM-signal in SLE. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lin Q, Tsurui H, Nishikawa K, Okazaki H, Ohtsuji M, Nishimura H, Ono M, Shirai T, Hirose S.
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場、神戸
• [学会発表] SLEにおけるSLAMシグナルの役割・The role of SLAM signal in SLE (2011)
  • 著者名/発表者名: 林青順、大辻希樹、佐藤綾、大辻奈穂美、西川桂子、鶴井博理、須藤カツ子、西村裕之、小野栄夫、白井俊一、広瀬幸子
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
• [学会発表] ポリエチレングリコール修飾抗原によって誘導されるTh細胞免疫寛容の機序・Mechanism of Th-cell tolerance induced with tolerogenic protein antigen conjugated with polyethylene glycol. (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤原龍、尾畑賢臣、藤井琢磨、大辻希樹、小寺洋、広瀬幸子、西村裕之
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市
• [学会発表] Presumptive role of 129 strain-derived Sle16 locus for rheumatoid arthritis in a new mouse model with FcgRIIB-deficient C57BL/6 genetic background. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Ohtsuji M, Lin Q, Ohtsuji N, Nishikawa K, Tsurui H, Ono M, Shirai T, Takai T, Nishimura H, Hirose S.
  • 学会等名: 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉市