好中球細胞外トラップの分子機構並びにその感染・炎症病態における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 23591474
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 感染症内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山下 浩平 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (80402858)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 好中球細胞外トラップ / NADPH oxidase / 一重項酸素 / 血栓性微小血管障害 / 造血幹細胞移植 / 高尿酸血症 / 心血管障害 / 殺菌 / 好中球 / 細胞外トラップ / 血管内皮細胞障害 / 同種造血細胞移植 / IgG4関連疾患 / 微小血管障害 / 活性酸素 / 慢性肉芽腫症

研究概要

好中球細胞外トラップ（NETs）は好中球の新たな細胞外殺菌機構として生体防御に寄与するが、強い傷害因子を細胞外へ放出するため、血栓症や炎症性・自己免疫性疾患などの病態形成に関与することが報告されている。本研究では主に以下の3点、①NETs形成機構に活性酸素の一種である一重項酸素が重要であること、②同種造血細胞移植後の重篤な合併症の一つである血栓性微小血管障害（TMA）の病態形成にNETsが深く関与し、血清NETs高値がTMA発症の予測因子になりうること、③高濃度の尿酸が活性酸素非依存性にNETs形成を誘導し、NETsが高尿酸血症による心血管障害に関連する可能性があること、を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Uric acid induces NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Nishinaka Y, Arai T, Morita M, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Watanabe T, Yamashita K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 443 ページ: 556-61
  • NAID: 40021104154
  • 査読あり
• [雑誌論文] 好中球の細胞外殺菌機構(NETs)-感染防御における役割と自己免疫・炎症病態への関与- (2014)
  • 著者名/発表者名: 新井康之,山下浩平
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 22 ページ: 122-34
• [雑誌論文] Uric acid induces NADPH oxidase-independent neutrophil extracellular trap formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Nishinaka Y, Arai T, Morita M, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Watanabe T, Yamashita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 443 号: 2 ページ: 556-561
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.007
  • NAID: 40021104154
  • 査読あり
• [雑誌論文] CKIP-1 Is an Intrinsic Negative Regulator of T-Cell Activation through an Interaction with CARMA1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T, Kobayashi M, Tada K, Shinohara M, Io K, Nagata K, Iwai F, Takiuchi Y, Arai Y, Yamashita K, Shindo K, Kadowaki N, Koyanagi Y, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum neutrophil extracellular traps levels predict thrombotic microangiopathy after allogeneic stem cell transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Sakamoto S, Kitano T, Kondo T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transpl 巻: 19 ページ: 1683-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced generation of reactive oxygen species by interferon-may have contributed to successful treatment of invasive pulmonary aspergillosis in a patient with chronic granulomatous disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Miyoshi T, Arai Y, Mizugishi K, Takaori-Kondo A, Ueyama T
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 ページ: 505-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] The implication of myelodysplastic syndrome-associated chromosomal abnormalities in the development of graft-versus-host disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Takaori-Kondo A, Chiba T, Watanabe T
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 90 ページ: 525-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever mutations in a patient with recurrent episodes of acute respiratory distress syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Kondo T, Kitano T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 147 ページ: 58-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor activation in basophils contributes to the development of IgG4-related disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamashita K, Sakurai T, Kudo M, Shiokawa M, Uza N, Kodama Y, Uchida K, Okazaki K, Chiba T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 48 ページ: 247-53
  • NAID: 10031156310
  • 査読あり
• [雑誌論文] The implication of myelodysplastic syndrome-associated chromosomal abnormalities in the development of graft-versus-host disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Takaori-Kondo A, Chiba T, Watanabe T.
  • 雑誌名: Eur J Haematol 巻: 90 号: 6 ページ: 525-530
  • DOI: 10.1111/ejh.12100
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum neutrophil extracellular traps levels predict thrombotic microangiopathy after allogeneic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Sakamoto S, Kitano T, Kondo T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transpl 巻: 19 号: 12 ページ: 1683-1689
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2013.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Toll-like receptor activation in basophils contributes to the development of IgG4-related disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamashita K, Sakurai T, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 48 号: 2 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0626-8
  • NAID: 10031156310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever mutations in a patient with recurrent episodes of acute respiratory distress syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Watanabe T, Kondo T, Kitano T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 147 号: 1 ページ: 58-60
  • DOI: 10.1016/j.clim.2013.02.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced generation of reactive oxygen species by interferon-gamma may have contributed to successful treatment of invasive pulmonary aspergillosis in a patient with chronic granulomatous disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Miyoshi T, Arai Y, Mizugishi K, Takaori-Kondo A, Ueyama T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 号: 4 ページ: 505-510
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1315-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differing impacts of pretransplant serum ferritin and c-reactive protein levels on the incidence of chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Kawabata H, Kanda J, Uchiyama T, Mizumoto C, Kondo T, Yamashita K, Ichinohe T, Ishikawa T, Kadowaki N, Takaori-Kondo A
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 97 号: 1 ページ: 109-116
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1229-0
  • NAID: 10031144642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical value of (11)C-methionine PET/CT in patients with plasma cell malignancy: comparison with (18)F-FDG PET/CT (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto Y, et al
  • 雑誌名: Eur J Nucl Med Mol Imaging 巻: Vol.40、No.5 号: 5 ページ: 708-715
  • DOI: 10.1007/s00259-012-2333-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of toll-like receptors and NOD-like receptors in involved in enhanced IgG4 responses in autoimmune pancreatitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamashita K, Fujikawa S, Sakurai T, Kudo M, Shiokawa M, Kodama Y, Uchida K, Okazaki K, Chiba T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64 ページ: 914-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of activation of toll-like receptors and nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors in enhanced IgG4 responses in autoimmune pancreatitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamashita K, Fujikawa S, Sakurai T, Kudo M, Shiokawa M, Kodama Y, Uchida K, Okazaki K, Chiba T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64 ページ: 914-924
  • 査読あり
• [雑誌論文] Singlet oxygen is essential for neutrophil extracellular trap formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka Y, Arai T, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 413 ページ: 75-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Singlet oxygen is essential for neutrophil extracellular trap formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka Y, Arai T, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 413 ページ: 75-79
  • 査読あり
• [学会発表] Uric Acid Induces NADPH Oxidase-Independent Neutrophil Extracellular Trap Formation (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Nishinaka Y, Arai T, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2013-12-10
• [学会発表] Plasmacytoid dendritic cells activated by neutrophil extracellular traps contribute to the pathogenesis of IgG4-related disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Takaori-Kondo A
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2013
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 年月日: 2013-06-13
• [学会発表] Serum Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Are a Potential Predictive Marker for Thrombotic Microangiopathy (TMA) After Allogeneic Stem Cell Transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Sakamoto S, Yamashita K, Mizugishi K, Kitano T, Kondo T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] A novel role of uric acid in neutrophil extracellular trap formation (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka Y, Arai T, Morita M, Arai Y, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] 高濃度尿酸によるNADPH oxidase非依存性NETosisの誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西中瑶子,森田真紀子,荒井俊之,山下浩平,足立壯一
  • 学会等名: 第21回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-07-28
• [学会発表] Serum Neutrophil Extracellular Traps (NETs) Are a Potential Predictive Marker for Thrombotic Microangiopathy (TMA) After Allogeneic Stem Cell Transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Sakamoto S, Yamashita K, Mizugishi K, Kitano T, Kondo T, Kawabata H, Kadowaki N, Takaori-Kondo A.
  • 学会等名: 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 発表場所: 米国Atlanta, Convention Center
• [学会発表] ARDSを繰り返し発症した，MEFV遺伝子変異を有するMDS/MPNの一例． (2012)
  • 著者名/発表者名: 新井康之, 山下浩平, 水岸貴代美, 近藤忠一, 北野俊行, 川端浩, 高折晃史．
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
• [学会発表] A novel role of uric acid in neutrophil extracellular trap formation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka Y, Arai T, Morita M, Arai Y, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K.
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都、国立京都国際会館
• [学会発表] 高濃度尿酸によるNADPH oxidase非依存性NETosisの誘導． (2012)
  • 著者名/発表者名: 西中 瑶子，森田 真紀子，荒井 俊之，山下 浩平，足立 壯一．
  • 学会等名: 第21回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋、名古屋大学医学部付属病院中央診療棟3階講堂
• [学会発表] リツキシマブ投与後の遅発性好中球減少症に関する検討． (2012)
  • 著者名/発表者名: 新井康之, 山下浩平, 近藤忠一, 高折晃史．
  • 学会等名: 第82回日本感染症学会中日本地方会学術集会．
  • 発表場所: 福岡、アクロス福岡
• [学会発表] Singlet oxygen is essential for neutrophil extracellular trap formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka Y, Morita M, Arai T, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K
  • 学会等名: The 53^<rd> ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Singlet oxygen is essential for neutrophil extracellular trap formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Nishinaka Y, Arai T, adachi S, Takaori-Kondo A
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Singlet oxygen is essential for neutrophil extracellular trap formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Nishinaka Y, Arai T, Adachi S, Takaori-Kondo A.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会総会
  • 発表場所: 名古屋市、名古屋国際会議場
• [学会発表] Singlet oxygen is essential for neutrophil extracellular trap formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishinaka Y, Morita M, Arai T, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K.
  • 学会等名: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: 米国San Diego, Convention Center
• [学会発表] Plasmacytoid dendritic cells activated by neutrophil extracellular traps contribute to the pathogenesis of IgG4-related disease.
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Yamashita K, Mizugishi K, Takaori-Kondo A.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2013.
  • 発表場所: Madrid, Spain
• [学会発表] 同種造血幹細胞移植後の低ガンマグロブリン血症に関する後方視的解析．
  • 著者名/発表者名: 新井康之, 山下浩平, 近藤忠一, 北野俊行, 高折晃史．
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Uric Acid Induces NADPH Oxidase-Independent Neutrophil Extracellular Trap Formation.
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Nishinaka Y, Arai T, Mizugishi K, Adachi S, Takaori-Kondo A, Yamashita K.
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology.
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学 生体防御研究
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~hemonc/research/biophylaxis.html
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学 生体防御研究室
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~hemonc/research/biophylaxis.html