ライソゾーム病に対するケミカルシャペロン療法の細胞内分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23591498
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ライソゾーム病 / 脂質代謝異常 / 脳疾患 / 治療法開発 / シャペロン / 蛋白質分解 / シグナル伝達 / 小児神経 / 細胞内輸送 / ファブリー病 / 小児神経疾患 / 脂質代謝異常症 / ケミカルシャペロン / コレステロール / 小胞体 / モデルマウス / リン脂質

研究概要

ライソゾーム病に対するケミカルシャペロン化合物の効果について、細胞内分子機構の解明を行った。化合物と標的酵素の結合結晶構造解析により、α-ガラクトシダーゼ酵素に対するシャペロン効果に重要な水素結合を同定した。また、小胞体ストレス応答阻害剤の一つがシャペロン効果との相乗効果を示した。さらに、培養線維芽細胞で、シャペロン化合物と酵素蛋白質の結合・解離の酵素活性と基質蓄積に及ぼす影響を明らかにした。これらの結果より、今後の新規シャペロン化合物の開発に有用な知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted delivery of pharmacological chaperones for Gaucher disease to marophages by a mannosylated cyclodextrin carrier (2014)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Lavado J, de la Mata M, Jimenez-Blanco J, Garcia-Moreno MI, Benito JM, Diaz-Quintana A, Sanchez-Alcazar JA, Higaki K, Nanba E, Ohno K, Suzuki Y, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM
  • 雑誌名: Org Biomol Chem 巻: 12 ページ: 2289-2301
• [雑誌論文] Targeted delivery of pharmacological chaperones for Gaucher disease to marophages by a mannosylated cyclodextrin carrier. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Lavado J
  • 雑誌名: Org Biomol Chem 巻: 12 号: 14 ページ: 2289-2301
  • DOI: 10.1039/c3ob42530d
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two candidate molecules for chemical chaperone therapy for GM1-gangliosidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Ninomiya H, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: Future Med Chem 巻: 5 ページ: 1551-1558
• [雑誌論文] A bicyclic 1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone for GM_1 gangliosidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Higaki K, Aguilar-Moncayo M, Mena-Barragán T, Hirano Y, Yura K, Yu L, Ninomiya H, García-Moreno I, Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, García Fernández JM, Suzuki Y
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 21 ページ: 526-532
• [雑誌論文] The chaperone activity and toxicity of ambroxol on GD cells and normal mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Luan Z, Li L, Higaki K, Nanba E, Suzuki Y, Ohno K
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 35 ページ: 317-322
• [雑誌論文] Two candidate molecules for chemical chaperone therapy for GM1-gangliosidosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higaki K
  • 雑誌名: Future Med Chem 巻: 5 号: 13 ページ: 1551-1558
  • DOI: 10.4155/fmc.13.123
  • 査読あり
• [雑誌論文] The chaperone activity and toxicity of ambroxol on Gaucher cells and normal mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Luan Z,Li LinjingHigaki K, Nanba.E,Suzuki Y, Ohno K
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 35 号: 4 ページ: 3170322-3170322
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2012.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] A bicyclic 1-deoxygalactonojirimycin derivative as a novel pharmacological chaperone for GM1 - gangliosidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Higaki K, Aguilar-Moncayo M, Mena-Barragan T, Hirano Y, Yura K, Yu L, Ninomiya H, M. Garcia-Moreno I,Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, Jose M. Fernandez G, Suzuki Y
  • 雑誌名: Mol Ther 巻: 21 号: 3 ページ: 526-532
  • DOI: 10.1038/mt.2012.263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformationally-Locked N-Glycosides with Selectiveβ-Glycosidase Inhibitory Activity : Identification of a New Non-Iminosugar-Type Pharmacological Chaperone for Gaucher Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Castella J, Risquez R, Cruz D, Higaki K, Nanba E, Ohno K, Suzuki Y, Diaz Y, Ortiz Mellet C, García Fernández JM, Castellon S
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 55 ページ: 6857-6865
• [雑誌論文] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions : Pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1 gangliosidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Aguilar-Moncayo M, Takai T, Higaki K, Mena-Barragán T, Hirano Y, Yura K, Li L, Yu Y, Ninomiya H, García-Moreno MI, Ishii S, Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, García Fernández JM, Suzuki Y
  • 雑誌名: Chem Commun 巻: 48 ページ: 6514-6516
• [雑誌論文] Therapeutic chaperone effect of N-octyl-4-epi-β-valienamine on murine GM1-gangliosidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Ichinomiya S, Kurosawa M, Matsuda D, Ogawa S, Iida M, Kubo T, Tabe M, Itoh M, Higaki K, Nanba E, Ohno K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 ページ: 92-98
• [雑誌論文] Therapeutic chaperone effect of N-octyl 4-epi-β-valienamine on murine G(M1)-gangliosidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Ichinomiya S, Kurosawa M, Matsuda J,Ogawa S, Iida M, Kubo T, Tabe M, Itoh M, Higaki K, Nanba E,Ohno K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 106 号: 1 ページ: 92-98
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: Pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1gangliosidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Aguilar-Moncayo M, Takai T, Higaki K, Mena-Barragan T, Hirano Y, Yura K, Li L, Yu Y, Ninomiya H, Garcia-Moreno I, Ishii S, Sakakibara Y, Ohno K, Nanba E, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez JM, Suzuki Y:
  • 雑誌名: Chem Commun 巻: 48 号: 52 ページ: 6514-6516
  • DOI: 10.1039/c2cc32065g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformationally-locked N-glycosides with selective β-glucosidase inhibitory activity: Identification of a new non-iminosugar-type pharmacological chaperone for Gaucher disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Castilla J, Risquez R. Cruz D,Higaki K, Nanba E, Ohno K, Suzuki Y, Diaz Y, Ortiz Mellet C, Carcia Fernandez JM, Castillon
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 55 号: 15 ページ: 6857-6865
  • DOI: 10.1021/jm3006178
  • 査読あり
• [雑誌論文] An"exacerbate-reverse"strategy in yeast identifies histone deacetylase inhibition as a correction for cholesterol and sphingolipid transport defects in human Niemann-Pick type C disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Munkacsi AB, Chen FW, Brinkman MA, Higaki K, Gutiérrez GD, Chaudhari J, Layer JV, Tong A, Bard M, Boone C, Ioannou YA, Sturley SL
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 23842-23851
• [雑誌論文] Lysosomal accumulation of Trk protein in brain of GM1-gangliosidosis mouse and its restoration by chemical chaperone (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamura A, Higaki K, Ninomiya H, Takai T, Matsuda J, Iida M, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 118 ページ: 399-406
• [雑誌論文] Lysosomal storage causes cellular dysfunction in mucolipidosis II skin fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Otomo T, Higaki K, Nanba E, Ozono K, Sakai N
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 35283-35290
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy : chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology inβ-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Li L, Bahrudin U, Okuzawa S, Takamura A, Yamamoto K, Adachi K, Paraguison RC, Takai T, Ikehata H, Tominaga L, Hisatome I, Iida M, Ogawa S, Matsuda J, Ninomiya H, Sakakibara Y, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 32 ページ: 843-852
• [雑誌論文] Chemical chaperone therapy: chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: HigakKLi L,Bahrudin U, Okuzawa S,Takamura A, Yamamoto K, Adachi K, Paraguison RC, Takai T, Ikehata H, Tominaga L, Hisatome I, Iida M, Ogawa S, Matsuda J, Ninomiya H, Sakakibara Y, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 32 号: 7 ページ: 843-852
  • DOI: 10.1002/humu.21516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal accumulation of Trk protein in brain of GM1-gangliosidosis mouse and its restoration by chemical chaperone. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takamura A,Higaki K,Ninomiaya H,Takai T, Matsuda J, Iida M, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 118 号: 3 ページ: 399-406
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07310.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal storage causes cellular dysfunction In mucolipidosis II skin fibroblasts (2011)
  • 著者名/発表者名: Otomo T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(40) 号: 40 ページ: 35283-35290
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.267930
  • 査読あり
• [雑誌論文] An "exacerbate-reverse" strategy in yeast identifies histone deacetylase inhibition as a correction for cholesterol and sphingolipid transport defects in human Niemann-Pick C disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Munkacsi AB
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 号: 27 ページ: 23842-23851
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.227645
  • 査読あり
• [学会発表] Comparison of two Chaperone candidates for treatment of GM1-gangliosidosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Higaki K, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: The 3^<rd> Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases / The 55^<th> Annual Meeting for The Japanese Society for Inherited Metabolic Diseases
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2013-11-29
• [学会発表] NOEV treatment option for Japansese late-onset Krabbe disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Hossain MA, Higaki K, Nanba E, Suzuki Y, Ozono K, Sakai N
  • 学会等名: The 3^<rd> Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases / The 55^<th> Annual Meeting for The Japanese Society for Inherited Metabolic Diseases
  • 発表場所: Chiba
  • 年月日: 2013-11-29
• [学会発表] β-ガラクトシダーゼ欠損症に対するシャペロン治療薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二,檜垣克美,髙井知子,由良敬,榊原康文, Carmen Ortiz Mellet, Jose M. Garcia Fernandez,鈴木義之
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-11-21
• [学会発表] Comparison of two Chaperone candidates for treatment of GM1-gangliosidosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takai T
  • 学会等名: The 3rd Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases / The 55th Annual Meeting for The Japanese Society for Inherited Metabolic Diseases.
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] NOEV treatment option for Japansese late-onset Krabbe disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hossain MA
  • 学会等名: The 3rd Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases / The 55th Annual Meeting for The Japanese Society for Inherited Metabolic Diseases.
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] ヒトI51T変異β-ガラクトシダーゼに有効な新規ケミカルシャペロン化合物の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 髙井知子,檜垣克美, Ortiz Mellet C, García Fernández JM,大野耕策,鈴木義之,難波栄二
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2012-11-16
• [学会発表] ライソゾーム病に対するシャペロン化合物の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第1回日本シャペロン療法研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] ファブリー病ならびにGM1-ガングリオシドーシスに対する新しいシャペロン治療薬の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二,檜垣克美,髙井知子, Yu Yi,大野耕策,鈴木義之
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-26
• [学会発表] A novel chaperone compound for G_<M1>-gangliosidosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Higaki K, Ortiz Mellet C, García Fernández JM, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-06
• [学会発表] シャペロン療法の開発戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第53回 日本先天代謝異常学会総会 シンポジウム3 シャペロン療法
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-26
• [学会発表] ベータガラクトシダーゼに対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子,檜垣克美, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez J,大野耕策,鈴木義之,難波栄二
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] ファブリー病に対する新規シャペロン候補化合物の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yi Y,檜垣克美, Ortiz Mellet C, Garcia Fernandez J,大野耕策,鈴木義之,難波栄二
  • 学会等名: 第53回日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-11-25
• [学会発表] Chemical chaperone therapy forβ-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Higaki K, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: 12^<th> International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対する新規シャペロン化合物 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子、檜垣克美、鈴木義之、難波栄二
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] Chemical chaperone therapy : chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology inβ-galactosidase deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Higaki K, Ohno K, Suzuki Y, Nanba E
  • 学会等名: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2011-08-05
• [学会発表] Chemical chaperone therapy: chaperone effect on mutant enzyme and cellular pathophysiology in β-galactosidase deficiency. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takai T
  • 学会等名: Satellite Symposium of Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases 2011 Tokyo Meeting on Lysosomal Storage Disease Screening.
  • 発表場所: キャンパスイノベーションセンター（東京都）
• [学会発表] ヒト変異β-ガラクトシダーゼに対する新規シャペロン化合物. (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
• [学会発表] GM1ガングリオシドーシスモデルマウス脳におけるシグナル伝達異常. (2011)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第16回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学（東京都）
• [学会発表] Chemical chaperone therapy for β-galactosidase deficiency. (2011)
  • 著者名/発表者名: Higaki K
  • 学会等名: 12th International Congress of Human Genetics
  • 発表場所: Montreal Convention Center（Montreal, Canada）
• [学会発表] ベータガラクトシダーゼに対する新規シャペロン候補化合物の解析. (2011)
  • 著者名/発表者名: 高井知子
  • 学会等名: 第53回 日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉市）
• [学会発表] ファブリー病に対する新規シャペロン候補化合物の解析. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yi Y
  • 学会等名: 第53回 日本先天代謝異常学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉市）
• [学会発表] シンポジウム３シャペロン療法, シャペロン療法の開発戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第53回 日本先天代謝異常学会総会(招待講演)
  • 発表場所: ホテルニューオータニ幕張（千葉市）
• [学会発表] GM1ガングリオシドーシスモデルマウス脳におけるシグナル伝達異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美,高村歩美,大野耕策,鈴木義之,難波栄二
  • 学会等名: 第16回日本ライソゾーム病シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-29
• [学会発表] A novel chaperone compound for GM1-gangliosidosis.
  • 著者名/発表者名: Takai T
  • 学会等名: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京プリンスホテル（東京都）
• [学会発表] Tuning glycosidase inhibition through aglycone interactions: pharmacological chaperones for Fabry disease and GM1-gangliosidosis.
  • 著者名/発表者名: Yu Y
  • 学会等名: 第17回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京プリンスホテル（東京都）
• [学会発表] ファブリー病ならびにGM1-ガングリオシドーシスに対する新しいシャペロン治療薬の開発.
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
• [学会発表] ヒトI51T変異&#61538;-ガラクトシダーゼに有効な新規ケミカルシャペロン化合物の解析.
  • 著者名/発表者名: 髙井知子
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: じゅろくプラザ（岐阜市）
• [学会発表] ライソゾーム病に対するシャペロン化合物の開発
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 学会等名: 第１回 日本シャペロン療法研究会
  • 発表場所: キャンパス・イノベーションセンター東京（東京都）
  • 招待講演
• [図書] ガングリオシドーシス（Brain Medical） (2012)
  • 著者名/発表者名: 難波栄二
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] GM1-ガングリオシドーシス（先天代謝異常症候群 第2版) (2012)
  • 著者名/発表者名: 檜垣克美
  • 出版者: 日本臨床社