ライソゾーム病神経変性におけるオートファジー機能の解明と誘導・阻害による治療研究

• 研究課題/領域番号: 23591511
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 田中 あけみ 大阪市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30145776)
• 研究分担者: 前田 光代 公益財団法人先端医療振興財団, 上級研究員 (40122080) ; 瀬戸 俊之 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60423878) ; 澤田 智 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (60585991)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: ライソゾーム病 / 神経変性 / オートファジー / 経口治療薬 / 神経治療薬

研究概要

ライソゾーム病の神経障害において、オートファジーの亢進が重要とされている。ムコ多糖症II型モデルマウス（IDS-KO）を用いてオートファジー関連薬物の投与により、ライソゾーム病の神経障害の治療を目的に研究を行った。
IDS-KOの脳組織でオートファジー亢進を示すSCMAS染色を行うと、6週齢より陽性反応を示した。25週齢より神経細胞に異常封入体が現れた。オートファジーの抑制作用を持つクロロキンを4週齢より経口投与し25週齢で観察したところ、異常封入体を持つ神経細胞は存在せず、20週齢マウスと同等の病相であった。このことから、オートファジーの抑制により病状の進行を遅らせる可能性が推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Enzyme Replacement Therapy and Hematopoietic Stem Cell Therapy on Growth in Patients with Hunter Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Patel P, Suzuki Y, Tanaka A, Yabe H, Kato S, Shimada T, Mason RW, Orii KE , Fukao T, Orii T, Tomatsu S
  • 雑誌名: MGM reports 巻: 1 ページ: 184-196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Enzyme Replacement Therapy and Hematopoietic Stem Cell Therapy on Growth in Patients with Hunter Syndrome (2014)
  • 著者名/発表者名: Pravin Patel, Yasuyuki Suzuki, Akemi Tanaka, Hiromasa Yabe, Shunichi Kato, Tsutomu Shimada, Robert W. Mason, Kenji E. Orii , Toshiyuki Fukao, Tadao Orii, Shunji Tomatsu
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of single-stranded DNA and p53 in delayed neuronal death after transient ischemia in the gerbil hippocampus (2013)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Suwa F, Takemura A, Toda I, Uemura M, Kuwabara A, Nisijima I.
  • 雑誌名: J Osaka Dent Univ 巻: 47 ページ: 31-40
  • NAID: 110009603276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current diagnosis and management of mucopolysaccharidosis VI in the Asia-Pacific region (2012)
  • 著者名/発表者名: Hwu WL, Okuyama T, But WM, Estrada S, Gu X, Hui J, Kosuga M, Lin SP, Ngu LH, Shi H, Tanaka A, Thong MK, Wattanasirichaigoon D, Wasant P, McGill J
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab 巻: 107 ページ: 136-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term efficacy of hematopoietic stem cell transplantation on brain involvement in patients with mucopolysaccharidosis type II : A nationwide survey in Japan (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Takakura H, Sawada T, Tanaka T, Otomo T, Ohashi T, Ishige-Wada M, Yabe H, Ohura T, Suzuki N, Kato K, Adachi S, Kobayashi R, Mugishima H, Kato S
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab 巻: 107 ページ: 513-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current diagnosis and management of mucopolysaccharidosis VI in the Asia-Pacific region. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hwu WL, Okuyama T, But WM, Estrada S, Gu X, Hui J, Kosuga M, Lin SP, Ngu LH, Shi H, Tanaka A, Thong MK, Wattanasirichaigoon D, Wasant P, McGill J
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 107 号: 1-2 ページ: 136-144
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.07.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term efficacy of hematopoietic stem cell transplantation on brain involvement in patients with mucopolysaccharidosis type II: A nationwide survey in Japan. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Takakura H, Sawada T, Tanaka T, Otomo T, Ohashi T, Ishige-Wada M, Yabe H, Ohura T, Suzuki N, Kato K, Adachi S, Kobayashi R, Mugishima H, Kato S
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 107 号: 3 ページ: 513-520
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2012.09.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] ライソゾーム病―酵素補充療法の新展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 44 ページ: 1650-1652
• [雑誌論文] 再生医療の現状と展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、濱崎考史
  • 雑誌名: 大阪小児科医会会報 巻: 34 ページ: 6-8
• [雑誌論文] ライソゾーム病のマス・スクリーニングとこれに関わる遺伝カウンセリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ，鈴木 健，奥山虎之，藤川研人，坂口知子，小田絵里，藤 直子，斎藤三佳，澤田 智，北川照男
  • 雑誌名: 日本マス・スクリーニング学会誌 巻: 21 ページ: 15-19
  • NAID: 10029813671
  • 査読あり
• [雑誌論文] 乾燥濾紙血を用いた糖原病II型の酵素学的スクリーニング法の研究：免疫捕捉酵素活性測定法と競合酵素阻害法の比較 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤川研人、鈴木 健、穴澤 昭、田中あけみ、大橋十也、衛藤義勝、大和田操、北川照男
  • 雑誌名: 日本マス・スクリーニング学会誌 巻: 21 ページ: 233-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] エキスパートが教える研修医のための薬の使い方 酵素補充療法 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 雑誌名: 小児科診療 巻: 74 ページ: 804-807
• [雑誌論文] ムコ多糖症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 雑誌名: こどもケア 巻: 6 ページ: 79-84
  • NAID: 10031002604
• [学会発表] Efficacy of Hematopoietic Stem Cell Transplantation versus Enzyme Replacement Therapy on Brain Function in the Patients with Mucopolysaccharidosis Type II (2014)
  • 著者名/発表者名: 22) Tanaka A, Hamazaki T, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Kosuga M. Shinpo M, Yabe H, Ishige M, Mugishima H, Tabuchi K, Kato S.
  • 学会等名: 10th Annual Symposium of Lysosomal Disease Network
  • 発表場所: Manchester Grand Hyatt, San Diego, U.S.A.
• [学会発表] Genotype-phenotype correlation and the antibody formation against idursulfase in the course of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II. (2014)
  • 著者名/発表者名: 23) Hamazaki T, Tanaka A, Sawada T, Kadono C, Kudo S, Shintaku H.
  • 学会等名: 10th Annual Symposium of Lysosomal Disease Network
  • 発表場所: Manchester Grand Hyatt, San Diego, U.S.A.
• [学会発表] Efficacy of oral administration of chloroquine on the neuronal cells of iduronate 2-sulfatatse gene knock-out mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Maeda M. Kadono C, Morimoto H.
  • 学会等名: 第55回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Genotype-phenotype correlation and the antibody formation against idursulfase in the course of enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type II (2013)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki T, Tanaka A, Sawada T, Kadono C, Kudo S, Shintaku H.
  • 学会等名: 第55回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Mugishima H, Kato S. Efficacy of hematopoietic stem cell transplantation versus enzyme replacement therapy on intelligence in the patients with mucopolysaccharidosis type II (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Hamazaki T, Kosuga M. Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Sawada T, Yabe H, Ishige M
  • 学会等名: 第55回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Pseudodeficiency alleleは意外に多く存在する? (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ,濱崎考史,鈴木健,奥山虎之,坂口知子,工藤聡志,門野千穂,藤川研人,小田絵里,藤直子,斎藤三佳,澤田智,北川照,桜庭均,斎藤靜司
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] ムコ多糖症II型の酵素補充療法:遺伝子型と表現型の相関と抗イズルスルファーゼ抗体の産生について (2013)
  • 著者名/発表者名: 濱崎考史、田中あけみ、澤田智、門野千穂、工藤聡志、新宅治夫
  • 学会等名: 第58回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Iduronate 2-sulfatase knock-out mouseにおける中枢神経病変の電子顕微鏡所見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] ムコ多糖症II型重症型の中枢神経障害に対する造血幹細胞移植と酵素補充療法の効果の比較 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、濱崎考史、酒井規夫、奥山虎之、鈴木康之、澤田智、大橋十也、大浦敏博、麦島秀雄、大友孝信
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会
  • 発表場所: 大分
• [学会発表] Iduronate 2-sulfatase knock-out mouseにおける中枢神経病変の電子顕微鏡所見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター、大分
• [学会発表] Efficacy of enzyme replacement therapy versus hematopoietc stem cell transplantation on brain in MPS II (2013)
  • 著者名/発表者名: 12) Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Hamazaki T, Kosuga M. Sawada T, Yabe H, Ishige M, Mugishima H, Kato S.
  • 学会等名: 12th International Congres of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Palau de Congressos de Catalunya, Barcelona, Spein
• [学会発表] Efficacy of oral administration of chloroquine on the neuronal cells of iduronate 2-sulfatatse gene knock-out mouse (2013)
  • 著者名/発表者名: 21) Tanaka A, Maeda M. Kadono C, Morimoto H.
  • 学会等名: 第55回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート、千葉
• [学会発表] Iduronate 2-sulfatase knock-out mouseにおける中枢神経病変の電子顕微鏡所見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、前田光代、門野千穂、森本秀人
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] Anti-Idursulfase Antibody and the Efficacy of Enzyme Replacement Therapy in the Patients with Mucopolysaccharidosis Typa II (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Hamazaki T, Sawada T, Kadono C, Kudo S, Shintaku H.
  • 学会等名: SSIEM 2012
  • 発表場所: Birmingham, England
• [学会発表] Stabilization of Symptoms and Activity of Daily Living (ADL) in the Patients with Mucopolysaccharidosis Type II Received Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Takakura H, Sawada T, Tanaka T, Otomo T, Ohashi T, Wada M, Yabe H, Ohura T, Suzuki N, Kato K, Adachi S, Kobayashi R, Mugishima H, Kato S.
  • 学会等名: 12^<th> International Symposium on MPS and Related Diseases
  • 発表場所: Noordwijkerhout, The Netherlands
• [学会発表] Anti-idursulfase Antibody and the Efficacy of Enzyme Replacement Therapy in Mucopolysaccharidosis Type II Patients (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki H, Tanaka A, Sawada T, Kadono C, Kudo S, Shintaku H.
  • 学会等名: 12^<th> International Symposium on MPS and Related Diseases
  • 発表場所: Noordwijkerhout, The Netherlands
• [学会発表] Newborn screening of Mucopolysaccharidosis I and II and Characterization of Pseudodeficiency Alleles of Iduronate 2-sulfatase Gene found in the Screening (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Sawada T, Suzuki K, Sakuraba H, Saitou S, Sakaguchi T, Kitagawa T.
  • 学会等名: 12^<th> International Symposium on MPS and Related Diseases
  • 発表場所: Noordwijkerhout, The Netherlands
• [学会発表] Pseudodeficiency Alleles of Iduronate 2-sulfatase Gene and the Structural Modeling of the Enzyme Protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Sawada T, Suzuki K, Sakuraba H, Saitou S, Sakaguchi T, Kitagawa T.
  • 学会等名: The 2^<nd> Asian Congress of Inherited Metabolic Diseases
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Stabilization of Symptoms and Activity of Daily Living (ADL) in the Patients with Mucopolysaccharidosis Type II Received Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Takakura H, Sawada T, Tanaka T, Otomo T, Ohashi T, Wada M, Yabe H, Ohura T, Suzuki N, Kato K, Adachi S, Kobayashi R, Mugishima H, Kato S
  • 学会等名: 12th International Symposium on MPS and Related Diseases
  • 発表場所: NH Leeuwenhorst Hotel, Noordwijkerhout, The Netherlands
• [学会発表] Anti-idursulfase Antibody and the Efficacy of Enzyme Replacement Therapy in Mucopolysaccharidosis Type II Patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki H, Tanaka A, Sawada T, Kadono C, Kudo S, Shintaku H
  • 学会等名: 12th International Symposium on MPS and Related Diseases
  • 発表場所: NH Leeuwenhorst Hotel, Noordwijkerhout, The Netherlands
• [学会発表] Characterization of Mucopolysaccharidosis Type I Patients from Japan: Mucopolysaccharidosis I Registry Analysis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Ida H, Eto Y, Suzuki Y, Orii T, Okuyama T
  • 学会等名: 12th International Symposium on MPS and Related Diseases
  • 発表場所: NH Leeuwenhorst Hotel, Noordwijkerhout, The Netherlands
• [学会発表] ムコ多糖症II型の酵素補充療法：抗イズルスルファーゼ抗体の産生と治療効果について (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱崎孝史、田中あけみ、澤田智、門野千穂、工藤聡志、新宅治夫
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
• [学会発表] ムコ多糖症II型重症型の中枢神経障害に対する造血幹細胞移植の効果評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、鈴木康之、奥山虎之、酒井規夫、澤田智、大友孝信、高倉広光、矢部普正、石毛美香、加藤俊一
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: じゅうろくプラザ、岐阜
• [学会発表] Iduronate 2-sulfatase knock-out mouseにおける中枢神経病変の電子顕微鏡所見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、前田光代、門野千穂、森本秀人
  • 学会等名: 第54回日本先天代謝異常学会
  • 発表場所: じゅうろくプラザ、岐阜
• [学会発表] Long-term efficacy of hematopoetic stem cell transplantation in the patients with mucopolysaccharidosis type II : a nationwide survey in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Takakura H, Sawada T, Tanaka T, Otomo T, Ohashi T, Wada M, Yabe H, Ohura T, Suzuki N, Kato K, Adachi S, Kobayashi R, Mugishima H, Kato S.
  • 学会等名: Annual Meeting of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism 2011
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
• [学会発表] ライソゾーム病スクリーニングとこれにより診断されたムコ多糖症II型の乳児例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、澤田智、奥山虎之
  • 学会等名: 第53回日本小児神経学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ライソゾーム病の新生児マス・スクリーニング施行に伴う遺伝カウンセリング (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ，鈴木 健，奥山虎之 ，藤川研人，坂口知子，小田絵里 ，藤 直子 ，斎藤三佳，澤田 智，北川照男
  • 学会等名: 遺伝医学合同学術集会2011/第35回遺伝カウンセリング学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Multidisciplinary team approach for management of mucopolysaccharidoses (2011)
  • 著者名/発表者名: Akemi Tanaka
  • 学会等名: 2011 Korean Lysosomal Storage Disease Symposium(招待講演)
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Mucopolysaccharidosis: A pitfall of neonatal screening in mucopolysaccharidoses and other lysosomal storage diseases and problems in genetic counseling (2011)
  • 著者名/発表者名: Akemi Tanaka
  • 学会等名: Satelite Symposium of ACIMD/LSD Screening in Tokyo(招待講演)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ライソゾーム病スクリーニングにおける患者告知および遺伝カウンセリングの経験 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ，澤田 智，奥山虎之 ，鈴木 健，坂口知子，小田絵里 ，藤 直子 ，藤川研人，斎藤三佳，北川照男
  • 学会等名: 第114回日本小児科学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Long-term efficacy of hematopoetic stem cell transplantation in the patients with mucopolysaccharidosis type II: a nationwide survey in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Okuyama T, Suzuki Y, Sakai N, Takakura H, Sawada T, Tanaka T, Otomo T, Ohashi T, Wada M, Yabe H, Ohura T, Suzuki N, Kato K, Adachi S, Kobayashi R, Mugishima H, Kato S
  • 学会等名: Annual Meeting of Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
• [学会発表] Efficacy of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for the patients with MPS II: A nationwide survey in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Akemi Tanaka
  • 学会等名: 3rd Educational Forum for Families and Caregivers on Mucopolysaccharidoses(招待講演)
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
• [学会発表] 新生児スクリーニングにおいて発見されたiduronate-2-sulfatase遺伝子のpseudodeficiency allele (2011)
  • 著者名/発表者名: 澤田智、田中あけみ、鈴木健、奥山虎之、藤井研人、坂口知子、工藤聡志、小田絵里、藤 直子、斎藤三佳、北川照男
  • 学会等名: 第16回日本ライソゾーム病研究会
  • 発表場所: 東京
• [図書] ムコ多糖症II型。先天代謝異常ハンドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 出版者: 中山書店
• [図書] ムコ多糖症。今日の神経疾患治療指針 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 先天性ムコ多糖症。内科学第10版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 先天代謝異常ハンドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、他
  • 総ページ数: 440
  • 出版者: 中山書店
• [図書] 今日の神経疾患治療指針 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、他
  • 総ページ数: 1100
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 内科学 第10版 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、他
  • 総ページ数: 2404
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] ムコ多糖症II型。「先天代謝異常症候群」(第2版)下巻:別冊日本臨床新領域症候群シリーズ (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
• [図書] 今日の小児治療指針 第15版 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、他
  • 総ページ数: 1000
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 先天代謝異常症 Diagnosis at a Glance (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、他
  • 総ページ数: 167
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 先天代謝異常症候群 第2版 下巻 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ、他
  • 総ページ数: 911
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] Neurochemistry of Metabolic Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomatsu S, Montaño AM, Molano ACS, Roman D, Hintze J, Carvalho CG, Federhen A, Vieira TA, Giugliani R, Węgrzyn G, Tanaka A, Suzuki Y, Orii T
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc
• [図書] Enzyme Replacement Therapy for Lysosomal Storage Dseases(Neurochemistry of Metabolic Disease) (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomatsu S, Montaño AM, Molano ACS, Roman D, Hintze J, Carvalho CG, Federhen A, Vieira TA, Giugliani R, Węgrzyn G, Tanaka A, Suzuki Y, Orii T. (Chaptor 8)
  • 出版者: Sanker Surendran, Nova Science Publishers, Inc
• [図書] ムコ多糖症、ムコリピドーシス。今日の小児治療指針第15版(総編集:大関武彦、古川満、横田俊一郎、水口雅) (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 総ページ数: 210
• [図書] 今日の小児治療指針 第15版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中あけみ
  • 総ページ数: 1001
  • 出版者: 医学書院