ＭＬＬ再構成陽性急性骨髄性白血病の新規治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 23591547
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 今村 俊彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30444996)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: AML / ATRA / LSD1 / H3K4me2 / MLL / C/EBPA / 分化誘導 / LSD1阻害剤 / mTOR阻害剤 / RARA / 急性骨髄性白血病 / レチノイン酸 / MLL遺伝子 / 分化誘導療法

研究概要

本研究ではMLL再構成陽性急性骨髄性白血病(MLLr-AML)の細胞株および患者検体を用い、MLLr-AMLに対するATRA感受性を検討した。その結果、MLL-AF9陽性細胞ではATRA感受性がある程度保たれていたが、MLL-AF4陽性細胞ではATRA抵抗性であり、その差は、RARAおよび PU.1のプロモーター領域, RUNX1のエンハンサー領域のH3K4ジメチル(H3K4me2)の程度に依存する事が明らかとなった。H3K4の脱メチル化酵素であるLSD1の阻害剤により、上記遺伝子のH3K4me2の程度が上昇し、MLL-AF4陽性細胞のATRA感受性が回復する事も明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Sensitivity of MLL-rearranged AML cells to all-transretinoic acid is associated with the (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Imamura T, Yano M, Yoshida H, Fujiki A, Hirashima Y, Hosoi H
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 4 号: 4 ページ: 205-205
  • DOI: 10.1038/bcj.2014.25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-transcriptional modulation of C/EBPαprompts monocytic differentiation and apoptosis in acute myelomonocytic leukaemia cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Imamura T, Fujiki A, Hirashima Y, Miyachi M, Inukai T, Hosoi H.
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: 36 ページ: 735-741
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid combined with 5-Aza-2'-deoxycitidine induces C/EBPαexpression and growth inhibition in MLL-AF9-positive leukemic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiki A, Imamura T, Sakamoto K, Kawashima S, Yoshida H, Hirashima Y, Miyachi M, Yagyu S, Nakatani T, Sugita K, Hosoi H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 428 ページ: 216-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Outcome in 146 patients with paediatric acute myeloid leukaemia treated according to the AML99 protocol in the period 2003–06 from the Japan Association of Childhood Leukaemia Study. (2012)
  • 著者名/発表者名: Imamura T, Adachi S, et al.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 159 号: 2 ページ: 204-210
  • DOI: 10.1111/bjh.12030
  • 査読あり
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid combined with 5-Aza-2'-deoxycitidine induces C/EBPα expression and growth inhibition in MLL-AF9-positive leukemic cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiki A, Imamura T, Sakamoto K, Kawashima S, Yoshida H, Hirashima Y, Miyachi M, Yagyu S, Nakatani T, Sugita K, Hosoi H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 428 号: 2 ページ: 216-223
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative RT-PCR analysis of the MOZ-CBP fusion transcript in therapy-related acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13). (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiki A, Imamura T, Furutani A, Hatano W, Asai D, Hirashima Y, Miyachi M, Tamura S, Tsuchiya K, Iehara T, Ishida H, Yoshihara T, Hosoi H.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 巻: 34 号: 5 ページ: 402-405
  • DOI: 10.1097/mph.0b013e318238818f
  • 査読あり
• [雑誌論文] GATA-2 anomaly and clinical phenotype of a sporadic case of lymphedema, dendritic cell, monocyte, B- and NK-cell (DCML) deficiency, and myelodysplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Imai K, Homma K, Tamura S, Imamura T, Itoh M, Nonoyama S
  • 雑誌名: Eur J Pediatr 巻: 171 号: 8 ページ: 1273-1276
  • DOI: 10.1007/s00431-012-1715-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allo-SCT in a patient with CRMCC with aplastic anemia using a reduced intensity conditioning regimen. (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai D, Osone S, Imamura T, Sakaguchi H, Nishio N, Kuroda H, Kojima S, Hosoi H
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 47 号: 8 ページ: 1126-1127
  • DOI: 10.1038/bmt.2011.221
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-transcriptional modulation of C/EBPα prompts monocytic differentiation and apoptosis in acute myelomonocytic leukaemia cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Imamura T, Fujiki A, Hirashima Y, Miyachi M, Inukai T, Hosoi H
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 36 号: 6 ページ: 735-741
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.01.009
  • 査読あり
• [学会発表] MLL-AF9 positive acute myeloid leukemia cells are sensitive to all-trans retinoic acid (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Imamura T, Yano M, Yoshida H, Fujiki A, Hirashima Y, Hosoi H.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA, U.S.A
• [学会発表] MLL-AF9陽性急性骨髄性白血病細胞はATRA感受性を示す (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本謙一,今村俊彦,矢野未央,吉田秀樹,藤木敦,平嶋良章,細井創
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] MLL-AF9 positive acute myeloid leukemia cells are sensitive to all-trans retinoic acid. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto K, Imamura T, Yano M, Yoshida H, Fujiki A, Hirashima Y, Hosoi H.
  • 学会等名: 55th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, LA, U.S.A
• [学会発表] MLL-AF9陽性急性骨髄性白血病細胞はATRA感受性を示す (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂本謙一, 今村俊彦, 矢野未央, 吉田秀樹, 藤木 敦, 平嶋良章, 細井 創
  • 学会等名: 第55回日本小児血液･がん学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] LSD1 inhibitor activates retinoic acid pathway in MLL fusion positive acute myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Imamura T, Sakamoto K, Yoshida H, Fujiki A, Hirashima Y, Ishida H, Hosoi H.
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, U.S.A
• [学会発表] LSD1阻害薬はMLL融合遺伝子陽性急性骨髄性白血病においてレチノイン酸受容体経路の活性化を誘導する (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢野未央,今村俊彦,坂本謙一,吉田秀樹,藤木敦,平嶋良章,石田宏之,細井創
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] LSD1 inhibitor activates retinoic acid pathway in MLL fusion positive acute myeloid leukemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Imamura T, Sakamoto K, Yoshida H, Fujiki A, Hirashima Y, Ishida H, Hosoi H.
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, U.S.A
• [学会発表] IKZF1 deletion is strongly associated with risk of relapse in pediatric B cell precursor ALL with TCF3-PBX1. (2012)
  • 著者名/発表者名: Asai D, Imamura T, Suenobu S, Moriya Saito A, Hasegawa D, Deguchi T, Hashii Y, Endo M, Hatakeyama N, Kawasaki H, Hori H, Horibe K, Yagi K, Hara J, Oda M, Sato A.
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, U.S.A
• [学会発表] LSD1阻害薬はMLL融合遺伝子陽性急性骨髄性白血病においてレチノイン酸受容体経路の活性化を誘導する. (2012)
  • 著者名/発表者名: 矢野未央, 今村俊彦, 坂本謙一, 吉田秀樹, 藤木 敦, 平嶋良章, 石田宏之, 細井 創.
  • 学会等名: 第54回日本小児血液･がん学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Early T-cell precursor ALLにおける臨床および生物学的検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 川島幸子, 今村俊彦, 中谷拓也, 平嶋良章, 田村真一, 大曽根眞也, 石田宏之, 森本 哲, 黒田啓史, 日比成美, 今宿晋作, 細井創.
  • 学会等名: 第54回日本小児血液･がん学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] MLL fusion partners affect the sensitivity of human and murine leukemic cell lines to DNMTi (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiki A, Imamura T, Yoshida H, Hirashima Y, Miyachi M, Yagyu S, Nakatani T, Hosoi H.
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] IKZF1 deletion is strongly associated with risk of relapse in intermediate risk group in JACLS ALL02 cohort. (2011)
  • 著者名/発表者名: Asai D, Imamura T, Suenobu S, Hasegawa D, Deguchi T, Hashii Y, Matsumoto K, Kawasaki H, Hori H, Iguchi A, Kosaka Y, Kato K, Horibe K, Yagi K, Hara J, Oda M.
  • 学会等名: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, CA, U.S.A.