統合ゲノム解析による難治性神経芽腫の病態関連遺伝子の探索

• 研究課題/領域番号: 23591562
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 大平 美紀 千葉県がんセンター(研究所), がんゲノム研究室, 室長 (20311384)
• 連携研究者: 中川 原章 千葉県がんセンター, 病院長 (50117181)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 癌 / 神経芽腫 / マイクロアレイ / 遺伝子 / ゲノム

研究概要

小児の代表的な腹部固形腫瘍である神経芽腫には、しばしば自然退縮を起こす予後良好タイプがある一方で、１歳以降に生じ、非常に予後不良な難治例も存在する。本研究では、多様な臨床像を示す神経芽腫について最適な治療戦略を構築することを目的に、腫瘍のゲノムコピー数異常、エピゲノム異常、マイクロRNAを含む遺伝子発現パターンなどの分子プロファイル解析を行い、悪性化腫瘍に強く関連する分子的特徴を探索した。進行神経芽腫の予後に強く相関するマーカーの候補が複数見いだされ、これらは今後難治性神経芽腫の早期診断、治療法開発のための標的遺伝子の同定につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Novel 1p tumour suppressor Dnmt1-associated protein 1 regulates MYCN/ataxia telangiectasia mutated/p53 pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Takenobu H, Ohir a M, Nakazawa A, Yoshida S, Akita N, Shimozato O, Iwama A, Nakagawara A, Kamijo T.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 50 ページ: 1555-1565
  • 査読あり
• [雑誌論文] NCYM, a Cis-antisense gene of MYCN, encodes a de novo evolved protein that inhibits GSK3β resulting in the stabilization of MYCN in human neuroblastomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suenaga Y, Islam SM, Alagu J, Kaneko Y, Kato M, Tanaka Y, Kawana H, Hossain S, Matsumoto D, Yamamoto M, Shoji W, Itami M, Shibata T, Nakamura Y, Ohira M, Haraguchi S, Takatori A, Nakagawara A.
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 10 号: 1 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1003996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ALK is a MYCN target gene and regulates cell migration and invasion in neuroblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasan MK, Nafady A, Takatori A, Kishida S, Ohira M, Suenaga Y, Hossain S, Akter J, Ogura A, Nakamura Y, Kadomatsu K, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 3450-3450
  • DOI: 10.1038/srep03450
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX3 interacts with MYCN and facilitates protein degradation in neuroblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yu F, Gao W, Yokochi T, Suenaga Y, Ando K, Ohir a M, Nakamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 2601-2609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dependence receptor UNC5D mediates nerve growth factor depletion-induced neuroblastoma regression (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohir a M, Ozaki T, Nakagawa A, Ushijima T, Isogai E, Koseki H, Nakamura Y, Kong C, Mehlen P, Arakawa H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123 ページ: 2935-2947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stronger prognostic power of the CpG island methylator phenotype than methylation of individual genes in neuroblastomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Watanabe N, Nakamura Y, Ohir a M, Westermann F, Schwab M, Nakagawara A, Ushijima T.
  • 雑誌名: J pn J Clin Oncol 巻: 43 ページ: 641-645
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel adaptor protein Shf interacts with ALK receptor and negatively regulates its downstream signals in neuroblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi D, Tatsumi Y, Yokochi T, Takatori A, Ohir a M, Kamijo T, Kondo S, Fujii Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 563-572
  • 査読あり
• [雑誌論文] A MYCN-amplified cell line derived from a long-term event-free survivor among our sixteen established neuroblastoma cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto T, Gotoh T, Yagyu S, Kuroda H, Iehara T, Hosoi H, Ohta S, Ohir a M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 331 ページ: 115-121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temozolomide suppresses MYC via activation of TAp63 to inhibit progression of human glioblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaki T, Suenaga Y, Iuchi T, Alagu J, Takatori A, Itami M, Araki A, Ohira M, Inoue M, Kageyama H, Yokoi S, Saeki N, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 3 号: 1 ページ: 1160-1160
  • DOI: 10.1038/srep01160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell culture and Drosophila model systems define three classes of anaplastic lymphoma kinase mutations in neuroblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Chand D, Yamazaki Y, Ruuth K, Schönherr C, Martinsson T, Kogner P, Attiyeh EF, Maris J, Morozova O, Marra MA, Ohira M, Nakagawara A, Sandström PE, Palmer RH, Hallberg B.
  • 雑誌名: Dis Model and Mech 巻: 6 ページ: 373-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 4 (KLF4) suppresses neuroblastoma cell growth and determines non-tumorigenic lineage differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Shum CK, Lau ST, Tsoi LL, Chan LK, Yam JW, Ohir a M, Nakagawara A, Tam PK, Ngan ES.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 4086-4099
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX3 interacts with MYCN and facilitates protein degradation in neuroblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yu F, Gao W, Yokochi T, Suenaga Y, Ando K, Ohira M, Nakamura Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 20 ページ: 2601-2609
  • DOI: 10.1038/onc.2013.221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dependence receptor UNC5D mediates nerve growth factor depletion-induced neuroblastoma regression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhu Y, Li Y, Haraguchi S, Yu M, Ohira M, Ozaki T, Nakagawa A, Ushijima T, Isogai E, Koseki H, Nakamura Y, Kong C, Mehlen P, Arakawa H, Nakagawara A.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 123 号: 7 ページ: 2935-47
  • DOI: 10.1172/jci65988
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stronger prognostic power of the CpG island methylator phenotype than methylation of individual genes in neuroblastomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Asada K, Watanabe N, Nakamura Y, Ohira M, Westermann F, Schwab M, Nakagawara A, Ushijima T.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 号: 6 ページ: 641-645
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel adaptor protein Shf interacts with ALK receptor and negatively regulates its downstream signals in neuroblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi D
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 5 ページ: 563-572
  • DOI: 10.1111/cas.12115
  • 査読あり
• [雑誌論文] A MYCN-amplified cell line derived from a long-term event-free survivor among our sixteen established neuroblastoma cell lines. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto T, Gotoh T, Yagyu S, Kuroda H, Iehara T, Hosoi H, Ohta S, Ohira M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 331 号: 1 ページ: 115-121
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2012.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell culture and Drosophila model systems define three classes of anaplastic lymphoma kinase mutations in neuroblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chand D, Yamazaki Y, Ruuth K, Schönherr C, Martinsson T, Kogner P, Attiyeh EF, Maris J, Morozova O, Marra MA, Ohira M, Nakagawara A, Sandström PE, Palmer RH, Hallberg B.
  • 雑誌名: Dis Model Mech. 巻: 6 ページ: 373-82
  • DOI: 10.1242/dmm.010348
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALK fusion gene positive lung cancer and 3 cases treated with an inhibitor for ALK kinase activity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Nakajima T, Takeuchi K, Soda M, Mano H, Iizasa T, Matsui Y, Yoshino M, Shingyoji M, Itakura M, Itami M, Ikebe D, Yokoi S, Kageyama H, Ohir a M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 75 ページ: 66-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kruppel-like factor 4 (KLF4) suppresses neuroblastoma cell growth and determines non-tumorigenic lineage differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shum CK, Lau ST, Tsoi LL, Chan LK, Yam JW, Ohira M, Nakagawara A, Tam PK, Ngan ES.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: advance online publication 号: 35 ページ: 4086-4099
  • DOI: 10.1038/onc.2012.437
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALK fusion gene positive lung cancer and 3 cases treated with an inhibitor for ALK kinase activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Nakajima T, Takeuchi K, Soda M, Mano H, Iizasa T, Matsui Y, Yoshino M, Shingyoji M, Itakura M, Itami M, Ikebe D, Yokoi S, Kageyama H, Ohira M, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 75 号: 1 ページ: 66-72
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2011.05.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of NLRR3 orphan receptor gene is negatively regulated by MYCN and Miz-1, and its down-regulation is associated with an unfavorable outcome in neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Akter J, Takatori, A, Hossain S, Ozaki T, Nakazawa A, Ohir a M, Suenaga Y, Nakagawara A.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 6681-6692
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel potent tumour promoter aberrantly overexpressed in most human cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Tokita H, Takahashi K, Takeoka T, Murayama K, Tomotsune D, Ohira M, Iwamatsu A, Ohara K, Yazaki K, Koda T, Nakagawara A, Tani K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 1(15) 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1038/srep00015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic LMO3 collaborates with HEN2 to enhance neuroblastoma cell growth through transactivation of Mash1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Isogai E, Ohira M, Ozaki T, Oba S, Nakamura Y, Nakagawara A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(5) 号: 5 ページ: e19297-e19297
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0019297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of NLRR3 orphan receptor gene is negatively regulated by MYCN and Miz-1, and its down-regulation is associated with unfavorable outcome in neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Akter J, Takatori A, Hossain S, Ozaki T, Nakazawa A, Ohira M, Suenaga Y, Nakagawara A
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 号: 21 ページ: 6681-6692
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-0313
  • 査読あり
• [学会発表] Whole exome sequencing of 101 neuroblastomas with distinct genomic subgroups identified significantly mutated pathways in aggressive tumor subtypes (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他11名
  • 学会等名: 米国癌学会小児癌分科会(AACR Special Conference on Pediatric Cancer At The Crossroads (AACR -PCAC))2013
  • 発表場所: 米国・サンディエゴ
• [学会発表] 網羅的ゲノム解析を用いたMYCN非増幅型難治性神経芽腫の予後関連ゲノム異常の検索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他8名
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 難治性中間型神経芽腫の予後に関与するゲノムプロファイルの検索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他7名
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Risk classification of neuroblastoma based on genomic profiles : For future tailor-made therapeutic strategies in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他10名
  • 学会等名: 第45回国際小児がん学会(SIOP2013)
  • 発表場所: 中国・香港
• [学会発表] Prognosis-related miRNA expression profiles of neuroblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他4名
  • 学会等名: 第104回米国癌学会総会(AACR2013)
  • 発表場所: 米国・ワシントンD.C.
• [学会発表] Prognosis-related miRNA expression profiles of neuroblastoma Short title: miRNA expression in neuroblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: M.Ohira, E.Isogai, Y.Nakamura, T.Kamijo, A.Nakagawara
  • 学会等名: 第104回米国癌学会総会(AACR2013)
  • 発表場所: 米国・ワシントンD.C.
• [学会発表] Risk classification of neuroblastoma based on genomic profiles: For future tailor-made therapeutic strategies in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: M.Ohira, T.Kamijo, Y.Nakamura, K.Matsumoto, M.Kumagai, A.Nakazawa, T.Takimoto, T.Fukushima, T.Tajiri, H.Ikeda, A.Nakagawara
  • 学会等名: 第45回国際小児がん学会(SIOP2013)
  • 発表場所: 中国・香港
• [学会発表] Whole exome sequencing of 101 neuroblastomas with distinct genomic subgroups identified significantly mutated pathways in aggressive tumor subtypes (2013)
  • 著者名/発表者名: M.Ohira, Y.Li, Y.Zhou, X.Li, Z.Gao, K.Tatsuno, S.Tsutsumi, S.Yamamoto, Y.Nakamura, T.Kamijo, H.Aburatani, A.Nakagawara
  • 学会等名: AACR Special Conference on Pediatric Cancer At The Crossroads (AACR-PCAC)
  • 発表場所: 米国・サンディエゴ
• [学会発表] マイクロRNA発現レベルによる神経芽腫のリスク分類 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他4名
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Prognosis prediction of neuroblastoma subsets based on miRNA expression profiles (2012)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他4名
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 神経芽腫の予後マーカーとしてのmiRNA発現プロファイル (2012)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他4名
  • 学会等名: 第19回日本遺伝子診療学会大会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Gene expression and genomic aberration signatures cooperatively work to improve tumor risk stratification of neuroblastoma (2012)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他3名
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2012 (ANR2012)
  • 発表場所: カナダ・トロント
• [学会発表] miRNA expression levels are strongly correlated with neuroblastoma prognosis (2012)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他4名
  • 学会等名: 第2回日中がん研究シンポジウム
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] Gene expression and genomic aberration signatures cooperatively work to improve tumor risk stratification of neuroblastoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Nakamura Y, Kamijo T, Nakagawara A.
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2012
  • 発表場所: カナダ・トロント
• [学会発表] 神経芽腫の予後に相関するマイクロRNA発現パターンの検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他4名
  • 学会等名: 第53回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 新前橋
• [学会発表] LIM-only protein LMO3は、神経芽腫の発生母地である神経堤細胞において細胞増殖と分化を制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他3名
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 神経芽腫の予後に強く相関するmiRNA発現プロファイルの検索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大平美紀, 他4名
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Identification of prognosis-related miRNA expression profiles in neuroblastoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Isogai E, Nakamura Y, Kamijo T, Nakagawara A.
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] The LIM-only protein LMO3 could regulate growth and proliferation in neural crest cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Isogai E, Ohira M, Haraguchi S, Nakagawara A.
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋