ＢＭＰＲ２関連遺伝子改変マウスを用いた炎症性肺高血圧モデルの作成

• 研究課題/領域番号: 23591565
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 澤田 博文 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30362354)
• 研究分担者: 丸山 一男 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20181828) ; 三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
• 連携研究者: 三谷 義英 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 肺高血圧 / 炎症

研究概要

BMPR2遺伝子変異は肺動脈性肺高血圧患者で見られるがその役割は明らかではない。炎症機序は、肺動脈性肺高血圧の病態で関与が示されている。BMPR２を減少させたマウスにおいて、TNF-α投与による、肺高血圧モデルが作成を試みた。BMPR２ヘテロノックアウトマウス（+/-）とコントロールマウスにTNF-αを投与し、肺高血圧、血管病変を検討したが、BMPR（+/-）において肺高血圧は惹起されなかった。GM－CSF投与は、野生型マウスにおいて、低酸素誘発肺高血圧を悪化させ、抗GM－CSF抗体投与は低酸素誘発肺高血圧を改善した。これらから、BMPR２減少により上昇する炎症機序と病変との関連を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced BMPR2 expression induces GM-CSF translation and macrophage recruitment in humans and mice to exacerbate pulmonary hypertension (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Saito T, Nickel NP, Alastalo TP, Glotzbach JP, Chan R, Haghighat L, Fuchs G, Januszyk M, Cao A, Lai YJ, Perez Vde J, Kim YM, Wang L, Chen PI, Spiekerkoetter E, Mitani Y, Gurtner GC, Sarnow P, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 211(2) ページ: 263-280
• [雑誌論文] Effect of thrombomodulin on the development of monocrotaline-induced pulmonary hypertension (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Maruyama J, Zhang E, Okada A, Yokochi A, Sawada H, Mitani Y, Hayashi T, Suzuki K, Maruyama K.
  • 雑誌名: J Anesth 巻: 28(1) ページ: 26-33
• [雑誌論文] Reduced BMPR2 expression induces GM-CSF translation and macrophage recruitment in humans and mice to exacerbate pulmonary hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Saito T, Nickel NP, Alastalo TP, Glotzbach JP, Chan R, Haghighat L, Fuchs G, Januszyk M, Cao A, Lai YJ, Perez Vde J, Kim YM, Wang L, Chen PI, Spiekerkoetter E, Mitani Y, Gurtner GC, Sarnow P, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 211 号: 2 ページ: 263-280
  • DOI: 10.1084/jem.20111741
  • 査読あり
• [雑誌論文] FK506 activates BMPR2, rescues endothelial dysfunction, and reverses pulmonary hypertension (2013)
  • 著者名/発表者名: Spiekerkoetter E, Tian X, Cai J, Hopper RK, Sudheendra D, Li CG, El-Bizri N, Sawada H, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 123(8) ページ: 3600-3613
• [雑誌論文] Public access defibrillation improved the outcome after out-of-hospital cardiac arrest in school-age children : a nationwide, population-based, Utstein registry study in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitani Y, Ohta K, Yodoya N, Otsuki S, Ohashi H, Sawada H, Nagashima M, Sumitomo N, Komada Y.
  • 雑誌名: Europace 巻: 15(9) ページ: 1259-1266
• [雑誌論文] Chronic effects of pulmonary artery stenosis on hemodynamic and structural development of the lungs (2013)
  • 著者名/発表者名: Razavi H, Stewart SE, Xu C, Sawada H, Zarafshar SY, Taylor CA, Rabinovitch M, Feinstein JA.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 304(1)
• [雑誌論文] Chronic effects of pulmonary artery stenosis on hemodynamic and structural development of the lungs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Razavi H, Stewart SE, Xu C, Sawada H, Zarafshar SY, Taylor CA, Rabinovitch M, Feinstein JA.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 304 号: 1 ページ: L17-L28
  • DOI: 10.1152/ajplung.00412.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of adenomatous poliposis coli-α3 integrin interaction promotes endothelial apoptosis in mice and humans (2012)
  • 著者名/発表者名: de Jesus Perez VA, Yuan K, Orcholski ME, Sawada H, Zhao M, Nickel N, Rajagopalan V, Spiekerkoetter E, Wang L, Dutta R, Bernstein D, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 111(12) ページ: 1551-1564
• [雑誌論文] Loss of adenomatous poliposis coli-α3 integrin interaction promotes endothelial apoptosis in mice and humans. (2012)
  • 著者名/発表者名: de Jesus Perez VA, Yuan K, Orcholski ME, Sawada H, Zhao M, Li CG, Tojais NF, Nickel N, Rajagopalan V, Spiekerkoetter E, Wang L, Dutta R, Bernstein D, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 111 号: 12 ページ: 1551-64
  • DOI: 10.1161/circresaha.112.267849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of PPARγ/β-catenin-mediated regulation of apelin impairs BMP-induced mouse and human pulmonary arterial EC survival (2011)
  • 著者名/発表者名: Alastalo TP, Li M, Perez Vde J, Pham D, Sawada H, Wang JK, Koskenvuo M, Wang L, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121(9) ページ: 3735-3746
• [雑誌論文] Neutrophil elastase is produced by pulmonary artery smooth muscle cells and is linked to neointimal lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim YM, Haghighat L, Spiekerkoetter E, Sawada H, Alvira CM, Wang L, Acharya S, Rodriguez-Colon G, Orton A, Zhao M, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179(3) ページ: 1560-1572
• [雑誌論文] Quantitative characterization of postnatal growth trends in proximal pulmonary arteries in rats by phase-contrast magnetic resonance imaging (2011)
  • 著者名/発表者名: Razavi H, Zarafshar SY, Sawada H, Taylor CA, Feinstein JA.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 301(3)
• [雑誌論文] BMP promotes motility and represses growth of smooth muscle cells by activation of tandem Wnt pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Perez VA, Ali Z, Alastalo TP, Ikeno F, Sawada H, Lai YJ, Kleisli T, Spiekerkoetter E, Qu X, Rubinos LH, Ashley E, Amieva M, Dedhar S, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 192(1) ページ: 171-188
• [雑誌論文] Autophagic protein LC3B confers resistance against hypoxia-induced pulmonary hypertension (2011)
  • 著者名/発表者名: Lee SJ, Smith A, Guo L, Alastalo TP, Li M, Sawada H, Liu X, Chen ZH, Ifedigbo E, Jin Y, Feghali-Bostwick C , Kim HP, Rabinovitch M, Choi AM.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 183(5) ページ: 649-658
• [雑誌論文] Disruption of PPARγ/β-catenin-mediated regulation of apelin impairs BMP-induced mouse and human pulmonary arterial EC survival. (2011)
  • 著者名/発表者名: Alastalo TP, Li M, Perez Vde J, Pham D, Sawada H, Wang JK, Koskenvuo M, Wang L, Freeman BA, Chang HY, Rabinovitch M.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 121 号: 9 ページ: 3735-46
  • DOI: 10.1172/jci43382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil elastase is produced by pulmonary artery smooth muscle cells and is linked to neointimal lesions. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim YM, Haghighat L, Spiekerkoetter E, Sawada H, Alvira CM, Wang L, Acharya S, Rodriguez-Colon G, Orton A, Zhao M, Rabinovitch M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 179 ページ: 1560-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative characterization of postnatal growth trends in proximal pulmonary arteries in rats by phase-contrast magnetic resonance imaging. (2011)
  • 著者名/発表者名: Razavi H, Zarafshar SY, Sawada H, Taylor CA, Feinstein JA
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 巻: 301
  • 査読あり
• [雑誌論文] BMP promotes motility and represses growth of smooth muscle cells by activation of tandem Wnt pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Perez VA, Ali Z, Alastalo TP, Ikeno F, Sawada H, Lai YJ, Kleisli T, Spiekerkoetter E, Qu X, Rubinos LH, Ashley E, Amieva M, Dedhar S, Rabinovitch M
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 192 ページ: 171-88
  • 査読あり
• [学会発表] Early Detection of Pediatric Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension by School Electrocardiography Screening : a Nationwide Survey in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Mitani Y, Nakayama T, Fukushima H, Kogaki S, Igarashi T, Ichida F, Ono Y, Nakanishi T, Doi S, Ishikawa S, Matsushima M, Yamada O and Saji T.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Dallas,USA
  • 年月日: 2013-11-20
• [学会発表] Phenotypic Modulation of Smooth Muscle Cells and Related Inflammation in the Development of Experimental Obstructive Pulmonary Vasculopathy in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki S, Sawada H, Yodoya N, Shinohara T, Kato T, Ohashi H, Imanaka K, Shimpo H, Zhang E, Maruyama K, Komada Y, Mitani Y.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 発表場所: Dallas, USA
  • 年月日: 2013-11-17
• [学会発表] Marlene Rabinovitch肺高血圧において、BMPR2減少から炎症細胞浸潤に至る機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤田博文、三谷義英、大槻祥一郎、淀谷典子、大橋啓之、丸山一男、駒田美弘
  • 学会等名: 第2回日本肺循環学会シンポジウム『肺高血圧発症の分子生物学的アプローチ』
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] Marlene Rabinovitch. Reduced BMPR-II Induces GM-CSF Translation by Impaired Stress Granule Response, Exacerbating Pulmonary Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田博文、三谷義英、大槻祥一郎、淀谷典子、大橋啓之、丸山一男、駒田美弘
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会学術集会シンポジウム『肺高血圧治療の最前線』
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] Reduced BMPR-II Induces GM-CSF Translation by Impaired Stress Granule Response, Exacerbating Pulmonary Hypertension (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田 博文
  • 学会等名: 日本循環器学会学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] Reduced BMPR-II Increases GM-CSF mRNA Translation by Inhibiting eIF2a-Mediated Stress Granule Formation and Propensity to Pulmonary Vascular Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawada H、Alastalo TP, Glotzbach JP, Chan R, Fuchs G, Januszyk M, Lai YJ, Perez VDJ, Kim YM, Wang L, Saito T, Spiekerkoetter E, Gurtner GC, Sarnow P and Rabinovitch M.
  • 学会等名: AHA Scientific Session 20113CPR Cournand & Comroe Young Investigator Award Competition
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2011-11-13
• [学会発表] Reduced BMPR2 increases GM-CSF mRNA translation by inhibiting eIF2α mediated stress granule formation and propensity to pulmonary vascular disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Sawada
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 20111
  • 発表場所: Orlando, FL, USA
• [図書] 小児科診療ガイド (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤田 博文 三谷 義英
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中山書店
• [図書] Nitric oxide in the pathophysiology and treatment of pulmonary hypertension(SBN 980-953-307-704-3)
  • 著者名/発表者名: Maruyama J, Zhang E, Yokochi A, Sawada H Maruyama K.
  • 出版者: InTech, Pulmonary Hypertension
  • URL: http://dx.doi.org/10.5772/55680