補体をターゲットとした水疱性類天疱瘡の新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23591635
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 芝木 晃彦 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員研究員 (40291231)
• 研究分担者: 清水 宏 北海道大学, 大学院医学研究科, 教授 (00146672) ; 氏家 英之 北海道大学, 北海道大学病院, 助教 (60374435)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 水疱性類天疱瘡 / 17型コラーゲン / ヒト化マウス / 疾患モデル動物 / IgG1/IgG4 / 抗体サブクラス / 補体活性化

研究概要

水疱性類天疱瘡は17型コラーゲン（COL17）に対する自己抗体によって発症する自己免疫性水疱症で、補体活性化とそれに引き続く炎症細胞浸潤が発症に不可欠と考えられているが、補体非依存性の機序も提唱されている。我々は補体欠損COL17ヒト化マウスと抗COL17モノクローナル抗体を作製し、水疱形成には補体活性化ではなく抗体沈着そのものが重要であることを明らかにした。また、患者自己抗体が培養角化細胞のCOL17に結合すると、COL17はユビキチン化されプロテアソームで分解されることを示した。以上より、水疱形成には補体活性化は必須ではなく、抗体結合によるCOL17の減少が重要であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Evidence for pathogenicity of autoreactive T cells in autoimmune bullous diseases shown by animal disease models (2012)
  • 著者名/発表者名: Ujiie H, Shimizu H
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 21 号: 12 ページ: 901-5
  • DOI: 10.1111/exd.12011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies to pathogenic epitopes on type XVII collagen cause skin fragility in a complement-dependent and independent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Nishie W, Shinkuma S, Ujiie H, Nishimura M, Sawamura D, Shimizu H
  • 雑誌名: J Immunol 巻: (in press) 号: 11 ページ: 5792-5799
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1003402
  • NAID: 10031131103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noncollagenous 16A domain of type XVII collagen-reactive CD4(+) T cells play a pivotal role in the development of active disease in experimental bullous pemphigoid model (2012)
  • 著者名/発表者名: Ujiie H, Shibaki A, Nishie W, Shinkuma S, Moriuchi R, Qiao H, Shimizu H
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 142 号: 2 ページ: 167-175
  • DOI: 10.1016/j.clim.2011.10.002
  • 査読あり
• [学会発表] Bullous pemphigoid autoantibodies induce skin fragility in neonatal mice in a complement-independent manner (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Ujiie H, Nishie W, Shibaki A, Nakamura H, Shimizu H
  • 学会等名: The 6th International Investigative Dermatology 2013
  • 発表場所: イギリス
  • 年月日: 2013-05-09
• [学会発表] Bullous pemphigoid autoantibodies induce skin fragility in neonatal mice in a complement-independent manner. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Ujiie H, Nishie W, Shibaki A, Nakamura H, Shimizu H
  • 学会等名: The 6th International Investigative Dermatology 2013
  • 発表場所: Edinburgh International Conference Centre （イギリス）
• [学会発表] Monoclonal human IgG1 and IgG4 against COL17 induce skin fragility in neonatal COL17-humanized mice in a complement-independent manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Ujiie H, Nishie W, Shibaki A, Shinkuma S, Tanabe M, Nakamura H, Shimizu H
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 沖縄県
  • 年月日: 2012-12-07
• [学会発表] Monoclonal human IgG1 and IgG4 against COL17 induce skin fragility in neonatal COL17-humanized mice in a complement-independent manner. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka T, Ujiie H, Nishie W, Shibaki A, Shinkuma S, Tanabe M, Nakamura H, Shimizu H
  • 学会等名: The 37th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: ロワジールホテル＆スパタワー那覇（沖縄県）