中性アミノ酸のキラル特性に着目した統合失調症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 23591668
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (70312296)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: D－セリン / 統合失調症 / NMDA受容体 / D-セリン / グルタミン酸 / NMDA

研究成果の概要

本研究では、中性アミノ酸のひとつセリンがNMDA型グルタミン酸受容体（以下NMDA受容体）にキラル選択的に作用することに着目し、その脳内代謝機構やその作用調節を解明するとともに、統合失調症の分子病態に基づいた新規治療法の開発を目指した。NMDA受容体阻害薬(PCP)応答遺伝子やその関連遺伝子を含めたD-セリンシグナルの下流標的遺伝子候補として統合失調症との関連解析の結果、複数の候補遺伝子において統合失調症との遺伝子型およびアリル頻度において関連が認められることを明らかにした。中性アミノ酸のキラル特性に着目した今回の分子遺伝学的研究から統合失調症の疾病脆弱性の異質性を示唆する知見が得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of developmentally regulated PCP-responsive non-coding RNA, prt6, in the rat thalamus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H, Yamamoto N, Umino A, Nishikawa T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a developmentally-regulated and psychostimulant-inducible novel rat gene mrt3 in the neocortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Muraoka S, Kajii Y, Umino A, Nishikawa T.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychopharmacol. 巻: 24 ページ: 1687-1697
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of developmentally regulated PCP-responsive non-coding RNA, prt6, in the rat thalamus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi H, Yamamoto N, Umino A, Nishikawa T.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: ()
  • 査読あり
• [雑誌論文] RBM10 regulates alternative splicing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue A, Yamamoto N, Kimura M, Nishio K, Yamane H, Nakajima K.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 18 ページ: 942-947
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1-1/RBM10: multiplicity and cooperativity of nuclear localisation domains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Xiao SJ, Wang LY, Kimura M, Kojima H, Kunimoto H, Nishiumi F, Yamamoto N, Nishio K, Fujimoto S, Kato T, Kitagawa S, Yamane H, Nakajima K, Inoue A.
  • 雑誌名: Biol Cell. 巻: 105 ページ: 162-174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Further evidence for a male-selective genetic association of synapse-associated protein 97 (SAP97) gene with schizophrenia.Behav Brain Funct (2012)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Kimura-Sato J, Yamamoto N, Iijima Y, Kunugi H, Nishikawa T
  • 雑誌名: Behav Brain Funct 巻: 8 ページ: 2-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of asymmetrical temporal blood flow in refractory oral elution after successful electroconvulsive therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Yamamoto N, Kurumaji A, Toriihara A, Umezaki Y, Toyofuku A, Nishikawa T
  • 雑誌名: J ECT 巻: 28 ページ: 50-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] D-サイクロセリンの臨床エビデンス. (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀧口一夫, 山本直樹, 西川徹
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 15 ページ: 687-695
• [雑誌論文] 統合失調症のDA仮説. (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹, 西川徹
  • 雑誌名: Progress in Medicine 巻: 32 ページ: 71-76
• [雑誌論文] Further evidence for a male-selective genetic association of synapse-associated protein 97 (SAP97) gene with schizophrenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Kimura-Sato J, Yamamoto N, Iijima Y, Kunugi H, Nishikawa T
  • 雑誌名: Behav Brain Funct 巻: 8 ページ: 2-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of asymmetrical temporal blood flow in refractory oral somatic delusion after successful electroconvulsive therapy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Yamamoto N, Kurumaji A, Toriihara A, Umezaki Y, Toyofuku A, Nishikawa T
  • 雑誌名: J ECT 巻: 28 ページ: 50-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] グルタミン酸仮説に基づく新たな統合失調症治療薬. (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹, 西川徹
  • 雑誌名: 精神科治療学 巻: 26 ページ: 1501-1506
• [学会発表] 統合失調症様症状発現薬に発達依存的応答を示す遺伝子WDR3およびALG1と統合失調症との関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林桃子、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] 統合失調症様症状発現薬に発達依存的に発現応答を示す細胞間基質遺伝子と統合失調症との関連解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小野恵子、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] ラット脳における統合失調症様症状発現薬投与後遺伝子発現パターンの発達による変化とその分子機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 海野真一、山本直樹、荒木誠、竹林裕直、海野麻未、上里彰仁、車地暁生、西川徹
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] Association study of methamphetamine- and phencyclidine-responsive gene WDR3 in schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Yamamoto N, Jitoku D, Iwayama Y, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 学会等名: 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-26
• [学会発表] Postnatal development of patterns of basal and schizophrenomimetic phencyclidine-induced gene expression in the rat neocortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Umino M, Yamamoto N, Nishikawa T.
  • 学会等名: 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-26
• [学会発表] Identification of developmentally-regulated phencyclidine-inducible gene and its genetic association with schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Umino M, Muraoka S, Umino U, Jitoku D, Iwayama Y, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 学会等名: Neuro2013
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] Identification of developmentally-regulated phencyclidine-inducible gene and its genetic association with schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uezato, A, Kimura-Sato J, Hiraoka S, Yamamoto N, Kajii Y, Kuroda Y, Umino A, Iijima Y, Kunugi H, Nishikawa T.
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Postnatal development of gene expression patterns in rat brain following acute treatment with a schizophrenomimetic methamphetamine. (2013)
  • 著者名/発表者名: Umino M, Umino A, Yamamoto N, Nishikawa T.
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Aasiciation study of methamphetamine- and phencyclidine-responsive gene mprt1 in sxhizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Yamamoto N, Jitoku D, Iwayama Y, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto, Japan
• [学会発表] Dysregulation of D-serine and NMDA receptor in the brain: Implication for schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Ishiwata S, Umino M, Umino A, Nishikawa T.
  • 学会等名: 3rd Congress of Asian College of Neuropsychopharamacology (AsCNP)
  • 発表場所: Beijing, PR China
  • 招待講演
• [学会発表] Association study of phencyclidine-responsive synpse-associated protein 97(SAP) gene in schizophrenia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Uezato A, Sato-Kimura J, Haramo E, Uezato A, Jitoku D, Umino M, Umino A, Kurumaji A, Iijima Y, Kunugi H, Nishikawa T
  • 学会等名: XXVIII CINP World Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] Pharmacological characterization and exploration of novel transcripts of a developmentally regulated and phencyclidine-inducible gene, SAP97, in mammalian brains. (2012)
  • 著者名/発表者名: Haramo E, Yamamoto N, Uezato A, Hiraoka S, Hiraaki E, Umino M, Umino A, Kurumaji A, Nishikawa T
  • 学会等名: XXVIII CINP World Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] Postnatal developmental changes in the gene expression patterns induced by systemic administration of methamphetamine in the rat neocortex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Umino M, Yamamoto N, Umino A, Kurumaji A, Nishikawa T
  • 学会等名: XXVIII CINP World Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
• [学会発表] Isolation of ontogenic development-dependent phencyclidine-responsive non-coding transcript prt6 in the rat brain. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Takebayashi H, Umino M, Umino A, Kurumaji A, Nishikawa T
  • 学会等名: The 11th Biennial Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry/55th Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Kobe, Japan
• [学会発表] ラット大脳新皮質におけるphencyclidine投与後遺伝子発現パターンの発達による変化のメカニズムの検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 海野真一, 海野麻未, 荒木誠, 山本直樹, 西川徹
  • 学会等名: 第7回 日本統合失調症学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
• [学会発表] Genetic association study of synapse-associated protein 97 (SAP97) and schizophrenia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Sato-Kimura J, Shimazu D, Uezato A, Jitoku D, Umino M, Umino A, Kurumaji A, Iijima Y, Kunugi H, Iwayama Y, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 学会等名: 第54回 日本神経化学会大会
  • 発表場所: 石川県加賀市
• [学会発表] Alteration of genomic DNA and gene expression of D-serine modulator PAPST1 in schizophrenia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Shimazu D, Yamamoto N, Mccullumsmith RE, Meador-Woodruff JH, Nishikawa T.
  • 学会等名: 第32回内藤コンファレンス Biological basis of mental functions and disorders.
  • 発表場所: 山梨県北社市
• [学会発表] Genetic association of synapse-associated protein 97 (SAP97) in schizophrenia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Sato-Kimura J, Uezato A, Jitoku D, Umino M, Umino A, Kurumaji A, Iijima Y, Kunugi H, Nishikawa T.
  • 学会等名: 第32回 内藤コンファレンス Biological basis of mental functions and disorders.
  • 発表場所: 山梨県北社市
• [図書] 南山堂医学大辞典 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹
  • 総ページ数: 1500
  • 出版者: 南山堂
• [図書] イオンチャンネル, 幻覚[生物学], 脆弱性-ストレスモデル in 現代精神医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本直樹
  • 総ページ数: 1391
  • 出版者: 弘文堂