モデル動物など多角的研究方法によるアルツハイマー病関連遺伝子の同定とその機構解明

• 研究課題/領域番号: 23591706
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森原 剛史 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90403196)
• 研究分担者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学部精神医学教室, 教授 (00179649) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学部精神医学教室, 准教授 (10294068)
• 連携研究者: 赤津 裕康 福祉村病院, 長寿医学研究所, 副所長 ; 鈴木 利治 北海道大学, 大学院薬学研究科, 教授 ; COLE Greg UCLA, Dept Neurology, Professor
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 疾患関連遺伝子 / 多因子疾患 / 遺伝子 / ゲノム / 細胞内輸送 / Aβ / カナダ / 米国 / リスク遺伝子 / アミロイドベータ / モデル動物 / トランスクリプトミクス / マイクロアレイ

研究概要

我々はアルツハイマー病の中心病理である脳内Aβ蓄積量がマウスストレイン間で大きく異なることを見出した。マウスストレインの差異をトランスクリプトーム解析するというこれまでにない研究戦略を立案実行し、Aβ蓄積修飾因子KLC1 splice variant E(KLC1 E)の同定に成功した。
Klc1とAβ蓄積の関係はマウスのゲノム解析でも確認された。マウスにおいてDBA/2由来のKlc1アレルを持つとKlc1E発現量が低く脳内アミロイドβ蛋白蓄積量も低くなることが解明された.

研究成果

• [雑誌論文] SORL1 is genetically associated with late-onset Alzheimer's disease in Japanese, Koreans and Caucasians (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, 他
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(4)
• [雑誌論文] SORL1 Is Genetically Associated with Late-Onset Alzheimer’s Disease in Japanese, Koreans and Caucasians (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Koike A, Jun G, Kawarabayashi T, Shoji M,Arai H, Asada T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Ikeuchi T, St. George-Hyslop P,
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e58618-e58618
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional genetic variation at the NRGN gene and schizophrenia : evidence from a gene-based case-control study and gene expression analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Umeda-Yano S, Okada T, Kamino K, Morihara T, Iwase M, Kazui H, Numata S, Ikeda M, Ohnuma T, Iwata N, Ueno S, Ozaki N, Ohmori T, Arai H, Takeda M
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 巻: 159B(4) ページ: 405-13
• [雑誌論文] 高齢者の認知機能を規定する遺伝子 (特集 高齢者の認知機能低下を規定するもの) (2012)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史， 林紀行， 武田雅俊
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 23 ページ: 403-407
  • NAID: 40019249521
• [雑誌論文] Functional genetic variation at the NRGN gene and schizophrenia: Evidence from a gene-based case-control study and gene expression analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Yasuda Y, Fukumoto M, Yamamori H, Umeda-Yano S, Okada T, Kamino K, Morihara T, Iwase M, Kazui H, Numata S, Ikeda M, Ohnuma T, Iwata N, Ueno S, Ozaki N, Ohmori T, Arai H, Takeda M
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 巻: 159B(4) 号: 4 ページ: 405-413
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kimura R, Morihara T, Kudo T, Kamino K, Takeda M (2011)
  • 著者名/発表者名: Association between CAG repeat length in the PPP2R2B gene and Alzheimer disease in the Japanese population
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 487(3) ページ: 354-7
• [雑誌論文] The KCNH2 gene is associated with neurocognition and the risk of schizophrenia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: World J Biol Psychiatry. 巻: e-pub 号: 2 ページ: 114-20
  • DOI: 10.3109/15622975.2011.604350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase C stabilizes X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) through phosphorylation at Ser(87) to suppress apoptotic cell death. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Tanaka T, Sadik G, Baba M, Maruyama D, Yanagida K, Kodama T, Morihara T, Tagami S, Okochi M, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics. 巻: 11 号: 2 ページ: 90-97
  • DOI: 10.1111/j.1479-8301.2011.00355.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] No association between the PCM1 gene and schizophrenia : a multi-center case-control study and a meta-analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, et al
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 129 号: 1 ページ: 80-84
  • DOI: 10.1016/j.schres.2011.03.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein synthesis in the posterior cingulate cortex in Alzheimer' s disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Kazui H, Tokunaga H, Kito Y, Kubo Y, Kimura N, Morihara T, Shimosegawa E, Hatazawa J, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 11 号: 1 ページ: 40-5
  • DOI: 10.1111/j.1479-8301.2010.00350.x
  • 査読あり
• [学会発表] An approach to complex diseases : combining model mice and transcriptomics reveals that splicing of KLC1 modifies Alzheimer's disease (2013)
  • 学会等名: Neuro 2013 (第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学大会、第23回日本神経回路学会)
  • 発表場所: Kyoto (Oral)
• [学会発表] Identification of a kinesin light chain 1 splice variants as a modifier of Alzheimer's disease amyloid pathology using a mouse-to-human translational approach (2013)
  • 学会等名: 11^<th> World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto (oral)
• [学会発表] Translational approach for development of disease-modifying drugs against Alzheimer's disease (2013)
  • 学会等名: 11^<th> World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto (symposium)
• [学会発表] An approach to complex diseases: combining model mice and transcriptomics reveals that splicing of KLC1 modifies Alzheimer’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi MORIHARA, Noriyuki HAYASHI, Mikiko YOKOKOJI, Hiroyasu AKATSU, Michael Silverman, et al
  • 学会等名: Neuro 2013 (第３６回日本神経科学大会、第５６回日本神経化学大会、第２３回日本神経回路学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Identification of a kinesin light chain 1 splice variants as a modifier of Alzheimer’s disease amyloid pathology using a mouse-to-human translational approach (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi MORIHARA, Noriyuki HAYASHI, Mikiko YOKOKOJI, Hiroyasu AKATSU, Michael Silverman, et al
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Translational approach for development of disease-modifying drugs against Alzheimer’s disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi MORIHARA, Masatoshi Takeda
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] An approach to complex disease modifier genes and mouse-to-human translation: transcriptome analysis of mouse strains reveals Alzheimer disease modifier gene (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Morihara, N. Hayashi, H. Akatsu, M. Silverman, M. Yokokoji, N. Kimura, M. Sato, K. Kamino, Y. Yamagichi, T. Tsunoda, T. Tanaka, M. Takeda
  • 学会等名: American Society of Human Genetics (ASHG) 2013
  • 発表場所: Boston(USA)
• [学会発表] アルツハイマー病理修飾因子Kinesin Light Chain 1スプライシングバリアントの同定:トランスクリプトミクスを介したマウスからヒトへのトランスレーショナル研究 (2012)
  • 学会等名: 第14回広島大学分子細胞情報学セミナー
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2012-07-10
• [学会発表] Aβ蓄積規定因子Kinesin Light Chain 1スプライシングバリアントの同定 (2012)
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 筑波 (学会奨励賞候補演題口演)
• [学会発表] Identification of a kinesin light chain 1 splice variant as a modifier of Alzheimer disease amyloid pathology using transcriptomics and mouse-to-human translational approach (2012)
  • 学会等名: Neuroscience meeting 2012 Nano Symposium
  • 発表場所: New Orleans
• [学会発表] Identification of a kinesin light chain 1 splice variant as a modifier of Alzheimer disease amyloid pathology using transcriptomics and mouse-to-human translational approach (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi MORIHARA, et al
  • 学会等名: Neuroscience meeting (nano sympodium 口演）
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] Aβ蓄積規定因子Kinesin Light Chain 1 スプライシングバリアントの同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史 横小路貴美子 林紀行 木村展之 斎藤有紀 鈴木利治 柳田寛太 佐藤真 田中稔久 紙野晃人 武田雅俊
  • 学会等名: 第31回日本認知症学会学術集会（学会奨励賞候補演題口演）
  • 発表場所: 筑波
• [学会発表] Identification of a gene which controls Abeta accumulation using APP Tg mice with mixed genetic background : Splicing variant specific-effect of Kinesin Light Chain 1 (Klc1) (2011)
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC2011)
  • 発表場所: Paris (oral)
• [学会発表] アミロイドβ蛋白の沈着を規定する遺伝子Klc1の同定: a translational approach (2011)
  • 著者名/発表者名: (シンポジスト)
  • 学会等名: 第30回日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アミロイドβ蛋白の沈着を規定する遺伝子Klc1の同定: a translational approach (2011)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 第３０回日本認知症学会学術集会 （シンポジスト）(招待講演)
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Identification of a gene which controls Abeta accumulation using APP Tg mice with mixed genetic background: Splicing variant specific-effect of Kinesin Light Chain 1 (Klc1) (2011)
  • 著者名/発表者名: Morihara T et al
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC2011) (Oral presentation)
  • 発表場所: Paris(France)
• [学会発表] アルツハイマー病理修飾因子Kinesin Light Chain 1 スプライシングバリアントの同定： ：トランスクリプトミクスを介したマウスからヒトへのトランスレーショナル研究
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 第１4回 広島大学 分子細胞情報学セミナー
  • 発表場所: 広島
  • 招待講演
• [学会発表] Common complex dieseaseの遺伝因子： トランスクリプトミクスとモデル動物によるアルツハイマー病関連遺伝子の同定
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部 日本生化学会北海道支部
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 「アルツハイマー病の診断と治療 ～今できることと今後の展望～」
  • 著者名/発表者名: 森原剛史
  • 学会等名: 安芸高田市医師会学術講演会
  • 発表場所: 広島
  • 招待講演