ＢＴＧ２発現低下による乳癌悪性化および上皮間葉転換・幹細胞増加のメカニズムの検討

• 研究課題/領域番号: 23591906
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究分担者: 奈良 武司 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40276473)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 乳癌 / BTG2 / 転移 / 上皮間葉転換 / Lapatinib / EMT / 幹細胞 / microRNA

研究概要

癌細胞が遊走能・浸潤能を獲得するには上皮間葉転換が重要であることが知られている。我々はBTG2遺伝子Knockdownはヒト乳腺上皮細胞において、HER2/HER3の活性化やAKT pathwayの活性化を誘導し、細胞遊走能・浸潤能を著明に亢進することを見出した。またIn vivoにおいてもH-Ras v12遺伝子を導入した乳腺細胞の同所移植において遠隔転移を著明に促進し、これらは分子標的治療薬Lapatinibの投与により著明に抑制された。BTG2発現低下は乳癌の転移・浸潤に関与するだけでなく、lapatinibに対して良好な治療反応性を予測するバイオマーカーとなる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Takahashi F, Nurwidya F, Kobayashi I, Minakata K, Hashimoto M, Nar a T, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 28;9(1)
• [雑誌論文] Genistein attenuates hypoxic pulmonary hypertension via NO and erythropoietin system (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama S, Morio Y, Toba M, Nagaoka T, Takahashi F, Seyama K, Takahashi K.
  • 雑誌名: Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol 巻: (in press)
• [雑誌論文] Genistein attenuates hypoxic pulmonary hypertension via NO and erythropoietin system (2014)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama S, Morio Y, Toba M, Nagaoka T, Takahashi F, et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab, anti-interleukin 6 receptor antibody, the new approach to cancer cachexia (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Takahashi F, Motojima S, Nakashima K, Kaneko N, Hoshi K, Takahashi K.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 31(6)
• [雑誌論文] Chronic intermittent hypoxia/reoxygenation facilitate amyloid-ß generation in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Shiota S, Takekawa H, Matsumoto S, Takeda K, Nurwidya F, Yoshioka Y, Takahashi F, Hattori N, Tabira T, Motizuki H, Takahashi K.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 37(2) ページ: 325-33
• [雑誌論文] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Takahashi F, Nurwidya F, Kobayashi I, Minakata K, Hashimoto M, Nara T, Kato M, Tajima K, Shimada N, Iwakami S, Moriyama M, Moriyama H, Koizumi F, Takahashi K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1) 号: 1 ページ: e86459-e86459
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab, anti-interleukin 6 receptor antibody, the new approach to cancer cachexia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Takahashi F, et al.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 31 号: 6 ページ: e69-e72
  • DOI: 10.1200/jco.2012.44.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] HomeoboxB9 induces epithelial-to-mesenchymal transition-associated radioresistance by accelerating DNA damage responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba N, Cornalis V, Shiotani B, Takahashi F, Shimada T., Tajima K., et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109(8) ページ: 2760-5
• [雑誌論文] Hypoxia induces gefitinib resistance in non-small cell lung cancer with both mutant and wild-type epidermal growth factor receptors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Minakata K, Takahashi F, Nar a T, Hashimoto M, Tajima K, Murakami A, Nurwidya F, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103(11) ページ: 1946-54
• [雑誌論文] Epithelial mesenchymal transition in drug resistance and metastasis of lung cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Murakami A, Takahashi K.
  • 雑誌名: Cancer Res Treat 巻: 44 ページ: 151-6
• [雑誌論文] a Kampo formula, ameliorates cancer cachexia induced by colon 26 adenocarcinoma in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yae S, Takahashi F, Yae T, Yamaguchi T, Tsukada R, Koike K, Minakata K, Murakami A, Nurwidya F, Kato M, Tamada M, Yoshitake M, Kobayashi H, Seyama K, Takahashi K Hochuekkito (TJ-41)
  • 雑誌名: Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 巻: 2012 ページ: 976926-976926
• [雑誌論文] Lung cancer stem cells : Tumor biology and clinical implications (2012)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Murakami A, Takahashi F, Takahashi K.
  • 雑誌名: Asia Pac J Clin Oncol 巻: 8 ページ: 217-222
• [雑誌論文] Homeobox B9 induces epithelial-to-mesenchymal transition-associated radioresistance by accelerating DNA damage responses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba N, Cornalis V, Shiotani B, Takahashi F, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 号: 8 ページ: 2760-5
  • DOI: 10.1073/pnas.1018867108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia induces gefitinib resistance in non-small-cell lung cancer with both mutant and wild-type epidermal growth factor receptors (2012)
  • 著者名/発表者名: Minakata K, et al. (他12名)
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 11 ページ: 1946-1954
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02408.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast tumor progression induced by loss of BTG2 expression is inhibited by targeted therapy with the ErbB/HER (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi F, Chiba N, Tajima K, Hayashida T, Shimada T, Takahashi M, et al.
  • 雑誌名: inhibitor lapatinib Oncogene 巻: 30(27) ページ: 3084-95
• [雑誌論文] Breast tumor progression induced by loss of BTG2 expression is inhibited by targeted therapy with the ErbB/HER inhibitor lapatinib (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi F, Chiba N, Tajima K, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 3084-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] 8. HoxB9, a gene overexpessed in breast cancer, promotes tumorigenicity and lung metastasis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayashida T, Takahashi F, Chiba N., Brachtel E., Takahashi M., et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 107(3) ページ: 1100-5
• [雑誌論文] A Chromatin-Mediated Reversible Drug-Tolerant State in Cancer Cell Subpopulations (2010)
  • 著者名/発表者名: Sharma SV, Lee DY, Li B, Quinlan MP, Takahashi F, Maheswaran S, et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 141(1) ページ: 69-80
• [雑誌論文] Osteopontin mediates multidrug resistance of human mesothelioma cells through regulation of CD44 (2010)
  • 著者名/発表者名: Tajima K, Ohashi R, Sekido Y, Hida T, Nar a T, Hashimoto M, Iwakami S, Minakata K, Yae T, Takahashi F, Saya H, and Takahashi K.
  • 雑誌名: binding to hyaluronate Oncogene 巻: 29(13) ページ: 1941-51
• [学会発表] Tranilast inhibits pulmonary fibrosis by suppressing TGFβ-mediated extracellular matrix protein production. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Takahashi F, et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Hypoxia increases gefitinib-resistant lung cancer stem cells through the activation of insulin-like growth factor 1 receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Murakami A, Takahashi F, et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Knockdown of zinc-finger E-box-binding homeobox 1 (ZEB1) reduces stem cells characteristic of gefitinib-resistant-persisters of PC9 cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, et al.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Role of ZEB1 in hypoxia-induced epithelial mesenchymal transisition and stem cell features in NSCLC. (English poster session). (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, et al.
  • 学会等名: 日本肺癌学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] BTG2発現低下による癌悪性化とEGFR-TKI治療感受性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋史行、高橋元美、田島健ら
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] BTG2発現低下による癌悪性化とEGFR-TKI治療感受性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋史行、高橋元美、他
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 非小細胞肺癌の低酸素誘導性EGFR-TKI耐性機序におけるZEB1の関与 (2012)
  • 著者名/発表者名: 村上朗子、高橋史行、他
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] BTG2発現低下による癌悪性化および上皮間葉転換(EMT)のメカニズムの検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋史行、高橋元美、田島健ら
  • 学会等名: 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] BTG2発現低下による癌悪性化および上皮間葉転換(EMT)のメカニズムの検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋史行、高橋元美ら
  • 学会等名: 第51回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京