ＮＫＴ細胞をベースとした新規抗腫瘍エフェクター細胞の構築と膵臓癌治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23592022
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 植村 靖史 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫学部, 主任研究員 (40364781)
• 連携研究者: 葛島 清隆 愛知県がんセンター研究所, 部長 (30311442) ; 千住 覚 熊本大学, 医学薬学研究部, 准教授 (50274709) ; 岡村 文子 愛知県がんセンター研究所, 研究員 (10546948)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 外科 / 膵臓癌 / 免疫 / 癌 / がん / NKT細胞 / 樹状細胞 / 免疫療法 / ナチュラルキラーT細胞

研究概要

最近、癌抗原のT細胞エピトープをペプチドワクチンとして投与する臨床試験が実施されているが期待された効果が認められていないのが現状である。これを改善するために、インバリアントNKT (iNKT) 細胞に着目し、これに癌抗原特異的TCRを導入して抗腫瘍エフェクター細胞を構築した。TCR導入DN iNKT細胞は、癌抗原特異的に強力な細胞傷害活性を示した。一方、TCR導入CD4iNKT細胞は、alpha-GalCer負荷樹状細胞に対して大量のIL-12p70産生を促進し、強力な免疫賦活効果を示した。以上より、iNKT細胞をベースとした抗腫瘍エフェクター細胞は癌の免疫療法に有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] iNKT細胞と樹状細胞の相互作用によるIL-27/osteopontin産生制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 張エイ, 劉天懿, 鈴木元晴, 廣澤成美, 坂本安, 葛島清隆, 植村靖史
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 61 ページ: 158-163
• [雑誌論文] Generation of rejuvenated antigen-specific T cells by reprogramming to pluripotency and redifferentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Koseki H, Nakauchi H. 他
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 12 号: 1 ページ: 114-26
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] An HLA-modified ovarian cancer cell line induced CTL responses specific to an epitope derived from claudin-1 presented by HLA-A*24:02 molecules (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo S, Demachi-Okamura A, Hirosawa T, Maki H, Fujita M, Uemura Y, Akatsuka Y, Yamamoto E, Shibata K, Ino K, Kikkawa F, Kuzushima K.
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 74 号: 9 ページ: 1103-1110
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2013.06.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zoledronate sensitizes neuroblastoma-derived tumor-initiating cells to cytolysis mediated by humanγδT cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio N., Fujita M., Tanaka Y., Maki H., Zhang R, Hirosawa T., Demachi-Okamura A., Uemura Y., Taguchi O., Takahashi Y., Kojima S., Kuzushima K.
  • 雑誌名: J . Immunother. 巻: 35 ページ: 598-606
• [雑誌論文] Zoledronate sensitizes neuroblastoma-derived tumor-initiating cells to cytolysis mediated by human γδ T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio N.
  • 雑誌名: J. Immunother. 巻: 35 ページ: 598-606
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL8 enhances the angiogenic activity of umbilical cord blood-derived outgrowth endothelial cells in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Kimura, T., Kohno, H., Matsuoka, Y., Murakami, M., Nakatsuka, R., Hase, M., Yasuda, K., Uemura, Y., Sasaki, Y., Fukunaga, S., and Sonoda, Y.
  • 雑誌名: Cell Biol Int. 巻: 35 号: 3 ページ: 201-208
  • DOI: 10.1042/cbi20090225
• [雑誌論文] The low level of c-kit expression marks deeply quiescent murine hematopetic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Y, el al
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 29 号: 11 ページ: 1783-1791
  • DOI: 10.1002/stem.721
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL8 enhances the angiogenic activity of umbilical cord blood-derived outgrowth endothelial cells in vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kimura
  • 雑誌名: Cell Biol. Int. 巻: 35 ページ: 201-208
  • 査読あり
• [学会発表] 多能性幹細胞由来の増殖性ミエロイド細胞を用いたがん免疫療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 張エイ, 劉天懿, 千住覚, 廣澤成美, 辻村邦夫, 中西速夫, 薗田精昭, 坂本安, 西村泰治, 葛島清隆, 植村靖史
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] TRAILを発現する多能性幹細胞由来ミエロイド細胞を用いた細胞医薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 牧寛之, 植村靖史, 張エイ, 竹田和由, 劉天懿, 鈴木元晴, 都築忍, 岡村文子, 赤塚美樹, 西村泰治, 千住覚, 葛島清隆
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Pluripotent stem cell-derived myeloid cells expressing TRAIL as a possible cell medicine for cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Maki, Yasushi Uemura, Rong Zhang, Tianyi Liu, Motoharu Suzuki, Narumi Hirosawa, Kazuyoshi Takeda, Yasushi Sakamoto, Satoru Senju, Kiyotaka Kuzushima
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉市
• [学会発表] 多能性幹細胞由来の増殖性ミエロイド細胞を用いたがん免疫療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 張エイ, 劉天懿, 千住覚, 廣澤成美, 辻村邦夫, 中西速夫, 薗田精昭, 坂本安, 西村泰治, 葛島清隆, 植村靖史
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] TRAILを発現する多能性幹細胞由来ミエロイド細胞を用いた細胞医薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 牧寛之, 植村靖史, 張エイ, 竹田和由, 劉天懿, 鈴木元晴, 都築忍, 岡村文子, 赤塚美樹, 西村泰治, 千住覚, 葛島清隆
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] Pluripotent stem cell-derived myeloid cells expressing TRAIL as a possible cell medicine for cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Maki, Yasushi Uemura, Rong Zhang, Tianyi Liu, Motoharu Suzuki, Narumi Hirosawa, Kazuyoshi Takeda, Yasushi Sakamoto, Satoru Senju, Kiyotaka Kuzushima
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] ヒト造血幹細胞支持能を有するヒト骨髄由来間葉系幹細胞の予期的分離 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松岡由和, 高橋雅也, 岩城隆二, 佐々木豊, 中塚隆介, 河野比良夫, 植村靖史, 井上雅美, 小川啓恭, 高橋隆幸, 石川淳, 日野雅之, 薗田精昭
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪市
• [学会発表] ヒトインバリアントNKT細胞を用いたがん免疫療法の可能性(教育講演) (2012)
  • 著者名/発表者名: 植村靖史
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] FACSにより予期的に分離されたマウスSca-1, PDGFRα陽性歯髄幹細胞は同一の表面免疫特性を持つ骨髄由来間葉系幹細胞とは異なる幹細胞特性を有する (2012)
  • 著者名/発表者名: 中塚隆介, 植村靖史, 薗田精昭
  • 学会等名: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 奥羽大学記念講堂
• [学会発表] 23価肺炎球菌ワクチン接種後の抗体産生におけるNKT細胞の役割に関する臨床免疫学的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充, 青柳哲史, 内山美寧, 國島広之, 賀来満夫, 中山俊憲, 植村靖史, 大石和徳, 金城雄樹, 宮崎義継, 川上和義
  • 学会等名: 第16回日本ワクチン学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] Tumor-reactive TCR gene-transduced invariant NKT cells as a possible tool for cancer immunotherapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Uemura, Junichi Mineno, Hiroaki Ikeda, Tianyi Liu, Hiroyuki Maki, Shinji Kondo, Rong Zhang, Ayako Okamura, Mitsugu Fujita, Yoshiki Akatsuka, Yoshiaki Sonoda, Hiroshi Shiku, and Kiyotaka Kuzushima
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Modification of IL-12p70/Osteopontin balance in dendritic cells by ligand activation of invariant NKT cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Motoharu Suzuki, Tianyi Liu, Narumi Hirosawa, Yayoi Nobori, Ayako Okamura, Yasushi Sakamoto, Kiyotaka Kuzushima, and Yasushi Uemura
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Regulation of IL-27/Osteopontin balance in dendritic cells by ligand activation of invariant NKT cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Rong Zhang, Tianyi Liu, Motoharu Suzuki, Narumi Hirosawa, Shin Kaneko, Ayako Okamura, Yasushi Sakamoto, Kiyotaka Kuzushima, and Yasushi Uemura
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸市
• [学会発表] Investigation on toxic effects of organophosphate pesticide to endocrine organs related to reproductive system, and identification of target molecules of the chemicals in these organs (2012)
  • 著者名/発表者名: Narumi Hirosawa, Takeshi Sakamoto, Yasushi Uemura, Yuko Suzuki, Yasushi Sakamoto
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡市
• [学会発表] Zoledronate sensitizes neuroblastoma-derived tumor-initiating cells to cytolysis mediated by human gamma-delta T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博, 藤田貢, 田中義正, 牧寛之, 張エイ, 岡村文子, 植村靖史, 田口修, 高橋義行, 小島勢二, 葛島清隆
  • 学会等名: 第4回造血器腫瘍免疫療法研究会学術集会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] 内因性HLAの発現を抑制し目的のHLA-A24を発現する人工抗原提示細胞を用いた卵巣癌を傷害するCTLの誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤紳司, 岡村文子, 牧寛之, Zhang Rong, 植村靖史, 藤田貢, 山本英子, 柴田清住, 吉川史隆, 葛島清隆
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪府豊中市
• [学会発表] 内因性HLAの発現を抑制し目的のHLA-A24を発現する人工抗原提示細胞を用いた卵巣がんを傷害するCTLの誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤紳司, 岡村文子, 牧寛之, Zhang Rong ,植村靖史, 藤田貢, 山本英子, 柴田清住, 吉川史隆, 葛島清隆
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
• [学会発表] マウス骨髄造血幹細胞分画におけるc-kit発現レベルの検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木豊
  • 学会等名: 第21回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会館
• [学会発表] 内因性HLAの発現を抑制し目的のHLA-A24を発現する人工抗原提示細胞を用いた卵巣癌を傷害するCTLの誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤紳司
  • 学会等名: 第15回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンタービル（大阪）
• [学会発表] 内因性HLAの発現を抑制し目的のHLA-A24を発現する人工抗原提示細胞を用いた卵巣がんを傷害するCTLの誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤紳司
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市国際会議場
• [学会発表] ヒト造血幹細胞支持能を有するヒト骨髄由来間葉系幹細胞の予期的分離
  • 著者名/発表者名: 松岡由和
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
• [学会発表] マウス歯髄幹細胞と骨髄間葉系幹細胞の機能比較とヒト造血幹細胞のin vitro支持能の検討
  • 著者名/発表者名: 中塚隆介
  • 学会等名: 第22回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪）
• [学会発表] FACSにより予期的に分離されたマウスSca-1, PDGFRα陽性歯髄幹細胞は同一の表面免疫特性を持つ骨髄由来間葉系幹細胞とは異なる幹細胞特性を有する
  • 著者名/発表者名: 中塚隆介
  • 学会等名: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 奥羽大学（郡山）
• [学会発表] 23価肺炎球菌ワクチン接種後の抗体産生におけるNKT細胞の役割に関する臨床免疫学的検討
  • 著者名/発表者名: 宮坂智充
  • 学会等名: 第16回日本ワクチン学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Tumor-reactive TCR gene-transduced invariant NKT cells as a possible tool for cancer immunotherapy.
  • 著者名/発表者名: Y. Uemura
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] Modification of IL-12p70/Osteopontin balance in dendritic cells by ligand activation of invariant NKT cells.
  • 著者名/発表者名: M. Suzuki
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] Regulation of IL-27/Osteopontin balance in dendritic cells by ligand activation of invariant NKT cells.
  • 著者名/発表者名: Rong Zhang
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（神戸）
• [学会発表] Investigation on toxic effects of organophosphate pesticide to endocrine organs related to reproductive system, and identification of target molecules of the chemicals in these organs.
  • 著者名/発表者名: N. Hirosawa
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
• [学会発表] ヒトインバリアントNKT細胞を用いたがん免疫療法の可能性
  • 著者名/発表者名: 植村靖史
  • 学会等名: 第34回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/index.html