ＰＩＣＴ１によるグリオーマ進展制御と治療戦略

• 研究課題/領域番号: 23592132
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 脳神経外科学
• 研究機関: 鹿児島大学 (2012-2014); 九州大学 (2011)
• 研究代表者: 河原 康一 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (00400482)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 核小体ストレス応答 / p53 / がん / 細胞増殖 / 抗癌剤 / レポーターシステム / 薬剤スクリーニング / 癌 / 予後規定因子 / p53経路 / プロテアソーム / 肺癌 / ユビキチン / タンパク質分解 / 脳腫瘍 / 予後関連分子 / 抗がん剤 / 発がん / 腫瘍化進展 / リボソーム蛋白質 / PICT1 / 結合阻害化合物

研究成果の概要

核小体ストレス応答は癌抑制因子p53を制御する新たな機構として注目されている。我々は核小体ストレス応答を制御する新規分子としてPICT1を見出した。本研究では、PICT1の腫瘍での役割を解析した。PICT1の発現低下は、核小体ストレス応答を起こしp53を増加させ、腫瘍の進展を抑制すること、がん患者の予後良好さと関連することを見出した。このように核小体ストレス応答は腫瘍化抑制に重要であり、この応答を誘導する薬剤は新規抗癌剤になると考えられた。次に核小体ストレス応答を検出するレポーターシステムを作製し、薬剤スクリーニングに適応可能であることを示した。今後、新たな抗癌治療薬の開発を進めたい。

研究成果

• [雑誌論文] Nucleolar stress induces ubiquitination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 30 ページ: 20802-12
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.571893
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PICT1 expression is a poor prognostic factor in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamura K, Takayama K, Kawahara K, Harada T, Nishio M, Otsubo K, Ijichi K, Kohno M, Iwama E, Fujii A, Ota K, Koga T, Okamoto T, Suzuki A, Nakanishi Y
  • 雑誌名: Oncoscience 巻: 1 ページ: 375-82
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of PTEN tumor suppressor promotes the generation of induced pluripotent stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Marumoto T, Yamaguchi S, Okano S, Takeda N, Sakamoto C, Kawano H, Nii T, Miyamoto S, Nagai Y, Okada M, Inoue H, Kawahara K, Suzuki A, Miura Y and Tani K
  • 雑誌名: Molecular Therapy 巻: in press 号: 6 ページ: 1242-1250
  • DOI: 10.1038/mt.2013.60
  • 査読あり
• [雑誌論文] PICT1 regulates TP53 via RPL11 and is involved in gastric cancer progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uchi R, Kogo R, Kawahara K, Sudo T, Yokobori T, Eguchi H, Sugimachi K, Maehama T, Mori M, Suzuki A, Komune S, Mimori K
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 109 号: 8 ページ: 2199-2206
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.561
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of MLH1 and PMS2 confers temozolomide resistance and is associated with recurrence of glioblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinsato Y, Furukawa T, Yunoue S, Yonezawa H, Minami K, Nishizawa Y, Ikeda R,
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 12 ページ: 2261-2270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial Pten controls acute lung injury and fibrosis by regulating alveolar epithelial cell integrity (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi K, Yanagi S, Kawahara K, Nishio M, Tsubouchi H, Imazu Y, Koshida R, Matsumoto N, Taguchi A, Yamashita S, Suzuki A, Nakazato M
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med 巻: 187 号: 3 ページ: 262-275
  • DOI: 10.1164/rccm.201205-0851oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mobla/lb double-mutant mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 122 号: 12 ページ: 4505-4518
  • DOI: 10.1172/jci63735
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new PICTure of nucleolar stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Kogo R, Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Maehama T, Sasaki T, Mimori K, Mori M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 4 ページ: 632-7
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02219.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the MDM2-P53 pathway and tumor growth by PICT1 via nucleolar RPL11 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sasaki M, Kawahara K, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Hamada K, Itoh B, Wang J, Komatsu Y, Yang YR, Hikasa H, Horie Y, Yamashita T, Kamijo T, Zhang Y, Zhu Y, Prives C, Nakano T, Mak TW, Sasaki T, Maehama T, Mori M, Suzuki A
  • 雑誌名: Nat Med 巻: 17 号: 8 ページ: 944-951
  • DOI: 10.1038/nm.2392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA HOTAIR Regulates Polycomb-Dependent Chromatin Modification and Is Associated with Poor Prognosis in Colorectal Cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Kogo R, Shimamura T, Mimori K, Kawahara K, Imoto S, Sudo T, Tanaka F, Shibata K, Suzuki A, Komune S, Miyano S, Mori M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 20 ページ: 6320-6
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-1021
  • 査読あり
• [学会発表] 核小体ストレス応答による生体防御と疾患治療薬の創生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原康一
  • 学会等名: 東京都医学研セミナー
  • 発表場所: 東京（東京都医学総合研究所）
  • 年月日: 2015-03-30
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体ストレス応答による腫瘍進展制御と革新的抗癌治療薬の創生 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川畑 拓斗, 河原 康一, 堀口 史人, 上條 陽平, 山本 雅達, 新里 能成, 南 謙太朗, F.M MOINUDDIN, 田辺 寛,藤本 啓汰, 土屋 理佐子, 有馬 一成、 濱田 季之, 古川 龍彦
  • 学会等名: 日本薬学会総会
  • 発表場所: 神戸（兵庫医療大学）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 新規な癌抑制経路を標的としたスクリーニング系の構築と創薬シードの同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河原康一
  • 学会等名: JST新技術説明会
  • 発表場所: 東京（JST東京本部別館ホール）
  • 年月日: 2015-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] Sptio-temporal assessment of nucleolar stress response by a novel visualized reporter system and its application of antitumor drug discovery (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawahata T, Kawahara K, Horikuchi F, Arima K, Hamada T, Furukawa T,
  • 学会等名: International Symposium on Multi-dimensional Fluorescence Live Imaging of Cellular Functions and Molecular Activities
  • 発表場所: 京都（京都国際会館）
  • 年月日: 2015-01-26 – 2015-01-28
• [学会発表] Fluoppi技術を用いた核小体ストレス応答の生体イメージングとこれを利用した抗がん治療薬探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀口 史人、河原 康一、上條 陽平、 山本 雅達、 新里 能成、 南 謙太郎、 エフ・エム モイヌディン、 有馬 一成、 古川 龍彦
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都（京都国際会館）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、堀口史人、上條陽平、山本雅達、新里能成、南謙太朗、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、西尾美希、佐々木雅人、前濱朝彦、鈴木聡、古川龍彦、
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 京都（京都国際会館）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] 核小体ストレス応答を起点とした新規がん関連分子の同定と創薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、有馬一成
  • 学会等名: BMIRC研究会
  • 発表場所: 福岡（九州工業大学）
  • 年月日: 2014-08-06
  • 招待講演
• [学会発表] Development of imaging technology for the spatio-temporal assessment of the nucleolar stress response (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Kamijo Y, Horikuchi F, Yamamoto M, Shinsato Y, Minami K, Nishizawa Y , Moinuddin F.M, Arima K, Furukawa T
  • 学会等名: THE 37th NAITO CONFERENCE ON Bioimaging―a paradigm shift for the life sciences
  • 発表場所: 北海道（ヒルトンニセコビレッジ）
  • 年月日: 2014-07-15 – 2014-07-18
• [学会発表] 核小体ストレス応答の新規制御機構の解明とこれを利用した抗癌治療薬探索系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀口史人、河原康一、上條陽平、新里能成、南謙太朗、有馬一成、古川龍彦
  • 学会等名: 日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 宮城（仙台市情報・産業プラザ）
  • 年月日: 2014-06-25 – 2014-06-27
• [学会発表] p53経路を制御する核小体ストレス応答を標的とした癌治療薬スクリーニング系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、上條陽平 堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、鈴木聡、有馬一成、古川龍彦
  • 学会等名: 化学療法基盤支援活動 第3回シンポジウム
  • 発表場所: 沖縄（万国津梁館）
  • 年月日: 2014-05-12
• [学会発表] 核小体ストレス応答を標的とした抗がん剤のスクリーニング系の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、上條陽平、堀口史人、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、古川龍彦
  • 学会等名: 日本薬学会総会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] FRETを用いた核小体ストレス応答可視化技術の確立 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀口史人、河原康一、上條陽平、山本雅達、新里能成、南謙太朗、西澤由紀彦、エフ・エム・モイヌディン、有馬一成、古川龍彦
  • 学会等名: 新学術領域研究 蛍光生体イメージ Ｖｉｖｉｄ workshop
  • 発表場所: 石川
• [学会発表] 遺伝子改変マウスを利用したがん抑制遺伝子の破綻病態研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西尾美希、濱田浩一、河原康一、佐々木雅人、佐々木雄彦、三森功士、森 正樹、鈴木 聡
  • 学会等名: 新学術領域研究 個体レベルでのがん研究支援活動 ワークショップ
  • 発表場所: 滋賀
  • 招待講演
• [学会発表] 核小体ストレスに応答した癌制御因子PICT1のプロテアソーム依存性・ユビキチン非依存性分解 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前濱朝彦、河原康一、西尾美希、鈴木聡、花田賢太郎
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] 核小体を起点とする新規p53経路制御因子PICT1による腫瘍進展制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河原康一、佐々木雅人、西尾美希、三森功士、古後龍之介、佐々木雄彦、前濱朝彦、森 正樹、古川 龍彦、鈴木 聡
  • 学会等名: 南九州腫瘍研究会 第21回学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] PICT1/GLTSCR2 is a Critical Nucleolar Binding Partner of RPL11 that Regulates the MDM2-p53 Pathway and Tumor Growth
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Maehama T, Mori M, Suzuki A
  • 学会等名: Second AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer Research
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] 核小体を起点とする新規p53経路制御因子PICT1とその異常による腫瘍制御
  • 著者名/発表者名: 河原康一、西尾美希、三森功士、古後龍之介、濱田浩一、佐々木雅人、前濱朝彦、森 正樹、鈴木 聡
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] PICT1, a PTEN stabilizing protein, is a critical nucleolar latch of RPL11 to regulate MDM2-p53 pathway and tumor growth
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Maehama T, Sasaki T, Mori M, Suzuki A.
  • 学会等名: International Symposium New Aspects of Phospholipid Biology and Medicine(招待講演)
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] PICT1/GLTSCR2 is a Critical Nucleolar Binding Partner of RPL11 that Regulates the MDM2-p53 Pathway and Tumor Growth
  • 著者名/発表者名: Kawahara K, Sasaki M, Nishio M, Mimori K, Kogo R, Maehama T, Sasaki T, Mori M, Suzuki A
  • 学会等名: The 21st Hot Spring Harbor Symposium with 9th Global COE International Symposium(招待講演)
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 核小体を起点とする新規p53経路制御因子PICT1による腫瘍制御
  • 著者名/発表者名: 河原康一、佐々木雅人、西尾美希、三森功士、古後龍之介、佐々木 雄彦、前濱朝彦、森 正樹、鈴木 聡
  • 学会等名: 第８回宮崎サイエンスキャンプ(招待講演)
  • 発表場所: 宮崎
• [備考] 鹿児島大学 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [備考] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/
• [備考] 鹿児島大学大学院 医歯学総合研究科 分子腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~moloncl2/index.html
• [産業財産権] 核小体ストレス応答を誘導する薬剤の探索のためのポリペプチドの組み合わせ及びスクリーニング方法 (2013)
  • 発明者名: 河原康一、古川龍彦、有馬一成、上條陽平、堀口史人
  • 権利者名: 鹿児島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-217200
  • 出願年月日: 2013-10-18