塩酸デクスメデトミジンが自律神経性の循環調節に及ぼす中枢及び末梢作用の解明

• 研究課題/領域番号: 23592319
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 川田 徹 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (30243752)
• 連携研究者: 清水 秀二 国立循環器病研究センター, 研究所, 特任研究員 (80443498) ; 李 梅花 国立循環器病研究センター, 研究所, 特任研究員 (60443496)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2012年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2011年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
• キーワード: 循環器・高血圧 / 薬理学 / 生理学 / 制御工学 / システム生理学 / メデトミジン / 迷走神経 / 動脈圧反射 / 高血圧 / 心不全

研究概要

塩酸デクスメデトミジンは中枢性のα２アドレナリン受容体刺激薬で、呼吸抑制が少ないなどの利点から、集中治療における鎮静薬として利用されるが、重篤な徐脈や洞停止などの副作用をきたす場合がある。本研究ではそのような徐脈や洞停止が、心臓に対する薬物の直接作用（末梢作用）か、迷走神経の活性化を介する中枢作用かを調べた。迷走神経活動を評価するために、麻酔下ウサギの心筋間質に微量透析用のファイバーを刺入してアセチルコリン濃度を測定した。その結果、メデトミジン投与によってアセチルコリン濃度が上昇し、この作用は迷走神経を切断すると消失したことから、メデトミジンには中枢性の迷走神経活性化作用があることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Medetomidine Suppresses Cardiac and Gastric Sympathetic Nerve Activities but Selectively Activates Cardiac Vagus Nerve (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Kamiya A, Turner MJ, Yamamoto H, Shishido T, Shirai M, Sugimachi M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 78 号: 6 ページ: 1405-1413
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-1456
  • NAID: 130003391129
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic vagal nerve stimulation improves baroreflex neural arc function in heart failure rats (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Zheng C, Shimizu S, Uemura K, Turner MJ, Yamamoto H, Sugimachi M
  • 雑誌名: J Appl Physiol (1985) 巻: 116(10) 号: 10 ページ: 1308-1314
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00140.2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained reduction in blood pressure from electrical activation of the baroreflex is mediated via the central pathway of unmyelinated baroreceptors (2014)
  • 著者名/発表者名: Turner MJ, Kawada T, Shimizu S, Sugimachi M
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 未定 号: 1-2 ページ: 40-49
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.04.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-frequency dominant depression of peripheral vagal control of heart rate in rats with chronic heart failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Turner MJ, Mizuno M, Sugimachi M
  • 雑誌名: Acta Physiologica (Oxford) 巻: 207 号: 3 ページ: 494-502
  • DOI: 10.1111/apha.12055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sympathetic Afferent Stimulation Inhibits Central Vagal Activation Induced by Intravenous Medetomidine in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, Turner Michael J, Shirai M, Sugimachi M
  • 雑誌名: Acta Physiol (Oxf) 巻: 10 号: 1 ページ: 100-110
  • DOI: 10.1111/apha.12123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of cilnidipine on sympathetic outflow and sympathetic arterial pressure and heart rate regulations in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Kawada T, Shimizu S, Kamiya A, Miyazaki S, Sugimachi M
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 92(24-26) 号: 24-26 ページ: 1202-7
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.05.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central vagal activation by alpha2-adrenergic stimulation is impaired in spontaneously hypertensive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Kamiya A, Uemura K, et al
  • 雑誌名: Acta Physiol (Oxf) 巻: (in press) 号: 1 ページ: 72-79
  • DOI: 10.1111/j.1748-1716.2012.02439.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medetomidine, an .ALPHA.2-Adrenergic Agonist, Activates Cardiac Vagal Nerve Through Modulation of Baroreflex Control (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Mizuno M, Kamiya A, Shishido T, Inagaki M, Shirai M, Sano S, Sugimachi M.2., Shimizu S, Akiyaraa T, Kawada T, Sata Y, Mizuno M, Kamiya A, Shishido T, Inagaki M, Shirai M, Sano S, Sugimachi M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 76 号: 1 ページ: 152-159
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-11-0574
  • NAID: 10030034497
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contrasting effects of moderate vagal stimulation on heart rate and carotid sinus baroreflex-mediated sympathetic arterial pressure regulation in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Shimizu S, Li M, Kamiya A, Uemura K, Sata Y, et al
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 13-14 号: 13-14 ページ: 498-503
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2011.07.026
  • 査読あり
• [学会発表] Vagal stimulation prevent increment of thirst in rats with myocardial infarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng C, Li M, Kawada T, Uemura K, Inagaki M, Sugimachi M
  • 学会等名: The 78^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] 心不全および高血圧における動脈圧受容器反射の開ループ特性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 川田徹,清水秀二,ターナーマイケルジェームズ,杉町勝
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] ノックインマウスにおける心臓迷走神経調節機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 戦 冬雲, 杜 成坤, 秋山 剛, 森本幸生, 清水秀二, 川田 徹, 白井幹康
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] Vagal stimulation prevent increment of thirst in rats with myocardial infarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Zheng C, Li M, Kawada T, Uemura K, Inagaki M, Sugimachi M
  • 学会等名: The 78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Baroreflex activation therapy in Wistar Kyoto and spontaneously hypertensive rats – responders and non-responders? (2014)
  • 著者名/発表者名: Turner M, Kawada T, Shimizu S, Sugimachi M
  • 学会等名: The 78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Sodium-dependent non-neuronal acetylcholine release in the kidney (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Turner MJ, Shishido T, Shirai M, Sugimachi M
  • 学会等名: The 78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Effects of chronic vagal stimulation on open-loop baroreflex function in heart failure rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Zheng C, Shimizu S, Kamiya A, Turner MJ, Sugimachi M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, USA
• [学会発表] Effects of vagal stimulation therapy on dynamic characteristics of the arterial baroreflex in chronic heart failure rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Zheng C, Uemura K, Sugimachi M
  • 学会等名: Life Engineering Symposium 2013 (LE2013)
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Medetomidine can selectively activate cardiac vagal nerve without vagal activation in gastrointestinal tract (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Shishido T, Kamiya A, Sugimachi M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
• [学会発表] 迷走神経刺激治療は心不全ラットの動脈圧受容器反射の中枢機能を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 川田徹,李梅花,鄭燦,清水秀二,ターナーマイケル,神谷厚範,上村和紀,杉町勝
  • 学会等名: 第34回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: Fukui
• [学会発表] An alpha2-adrenergic agonist, medetomidine, enhances cardiac vagal acetylcholine release without gastric vagal over-activation seen in electrical stimulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Kamiya A, Shishido T, Sugimachi M
  • 学会等名: The 77^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Loss of high-frequency dynamic heart rate response to vagal stimulation in chronic heart failure rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Shimizu S, Sata Y, Kamiya A, Uemura K, Yamamoto H, Sugimachi M
  • 学会等名: The 77^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] 迷走神経刺激治療は心不全ラットの動脈圧受容器反射の中枢機能を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 川田 徹, 李 梅花, 鄭 燦, 清水 秀二, ターナー マイケル, 神谷 厚範, 上村 和紀, 杉町 勝
  • 学会等名: 第34回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: 福井
• [学会発表] Effects of L-type Ca2+ channel blocker nifedipine on dynamic arterial blood pressure control (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Yamamoto H, Shimizu S, Turner MJ, Sugimachi M
  • 学会等名: IEEE EMBC 2013
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Interaction between vestibulo-cardiovascular reflex and arterial baroreflex during postural change in rats (symposium) (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe C, Kawada T, Sugimachi M, Morita H
  • 学会等名: IEEE EMBC 2013
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Sympatho-modulation by renal denervation in spontaneously hypertensive rats (symposium) (2013)
  • 著者名/発表者名: Sata Y, Kawada T, Schlaich M, Esler M, Sugimachi M
  • 学会等名: IEEE EMBC 2013
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Medetomidine can selectively activate cardiac vagal nerve without vagal activation in gastrointestinal tract (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Shishido T, Kamiya A, Sugimachi M
  • 学会等名: ESC Congress 2013
  • 発表場所: Amsterdam, Netherland
• [学会発表] Effects of vagal stimulation therapy on dynamic characteristics of the arterial baroreflex in chronic heart failure rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Zheng C, Uemura K, Sugimachi M
  • 学会等名: Life Engineering Symposium 2013 (LE2013)
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] マイクロダイアリシス法による腎内因性アセチルコリン分泌機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水秀二, 川田 徹, マイケル・ジェームズ・ターナー, 神谷厚範, 秋山剛, 白井幹康, 杉町 勝
  • 学会等名: 第106回近畿生理学談話会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] Differential unmyelinated baroreceptor central pathway of the arterial baroreflex between spontaneously hypertensive and normotensive rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Turner MJ, Shimizu S, Kawada T, Sugimachi M
  • 学会等名: 第106回近畿生理学談話会
  • 発表場所: 奈良
• [学会発表] Effects of chronic vagal stimulation on open-loop baroreflex function in heart failure rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Zheng C, Shimizu S, Kamiya A, Turner MJ, Sugimachi M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: Dallas, Texas, USA
• [学会発表] Loss of high-frequency dynamic heart rate response to vagal stimulation in chronic heart failure rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Li M, Shimizu S, Sata Y, Kamiya A, Uemura K, Yamamoto H, Sugimachi M
  • 学会等名: The 77th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Soceity
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Accentuated antagonism is different from increasing vagal stimulation intensity in its effect on dynamic heart rate control in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Shimizu S, Sata Y, Li M, Kamiya A, Uemura K, Yamamoto H, Sugimachi M
  • 学会等名: The 77th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Soceity
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] An alpha-2 adrenergic agonist, medetomidine, enhances cardiac vagal acetylcholine release without gastric vagal over-activation seen in electrical stimulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Kamiya A, Shishido T, Sugimachi M
  • 学会等名: The 77th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Soceity
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Stimulation frequency dependence of dynamic vagal control of heart rate in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Shimizu S, Kamiya A, Li M, Turner MJ, Sugimachi M
  • 学会等名: The 90th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 船堀
• [学会発表] メデトミジンは心臓迷走神経活動を賦活化し、胃迷走神経活動を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 清水秀二,川田徹,秋山剛,神谷厚範,杉町勝
  • 学会等名: 第105回近畿生理学談話会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-09-29
• [学会発表] 開ループ動脈圧受容器反射と交感神経活動の病態における変化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川田徹,杉町勝
  • 学会等名: 第60回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 招待講演
• [学会発表] A better transfer function model for vagally mediated dynamic heart rate control in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Zheng C, Uemura K, Turner MJ, Shimizu S, Kamiya A, Sugimachi M
  • 学会等名: The 51st Annual Conference of Japanese Society of Medical and Biological Engineering
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] ラットにおける迷走神経による動的心拍数調節の新しいモデル化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川田徹, 李梅花, 鄭燦, 清水秀二, 上村和紀, 神谷厚範, 杉町勝
  • 学会等名: 第33回日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: 栃木
• [学会発表] Consideration on parameter determination of a new model describing dynamic vagal heart rate control in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Uemura K, Shimizu S, Kamiya A, Turner M, Mizuno M, Sunagawa K, Sugimachi M
  • 学会等名: IEEE EMBC 2012
  • 発表場所: 米国サンディエゴ
• [学会発表] Oxidative stress plays a significant role in baroreflex neural arc in both normotensive and spontaneously hypertensive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Shimizu S, Sata Y, Li M, Kamiya A, Uemura K, Sugimachi M
  • 学会等名: The 76th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] Alpha2-adrenergic stimulation-induced vagal activation is impaired in spontaneously hypertensive rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Li M, Sata Y, Kamiya A, Shirai M, Sugimachi M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: Orland, USA
• [学会発表] Alpha2 adrenergic agonists enhances baroreflex-induced cardiac vagal acetylcholine release (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Kamiya A, Shirai M, Sugimachi M
  • 学会等名: The 75^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Alpha2 adrenergic agonists enhances baroreflex-induced cardiac vagal acetylcholine release (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Akiyama T, Kawada T, Sata Y, Kamiya A, Shirai M, Sugimachi M
  • 学会等名: The 75th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Alpha2-adrenergic stimulation-induced vagal activation is impaired in spontaneously hypertensive rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Akiyama T, Shimizu S, Li M, Sata Y, Kamiya A, Shirai M, Sugimachi M
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: 米国オーランド
• [学会発表] Consideration on step duration to assess open-loop static characteristics of the carotid sinus baroreflex in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawada T, Sata Y, Shimizu S, Kamiya A, Sunagawa K, Sugimachi M
  • 学会等名: 33rd Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medical and Biology Society
  • 発表場所: 米国ボストン