小児悪性固形腫瘍に対するＮＫＴ細胞免疫系を用いた新規免疫細胞療法の開発研究

• 研究課題/領域番号: 23592624
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児外科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所) (2013); 千葉大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 菱木 知郎 千葉県がんセンター(研究所), 発がん研究グループ, 主任医長 (00375776)
• 研究分担者: 吉田 英生 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60210712) ; 本橋 新一郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (60345022) ; 上條 岳彦 千葉県がんセンター, 発がん研究部, 部長 (90262708)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 神経芽腫 / 免疫療法 / NKT細胞 / 小児悪性固形腫瘍

研究概要

小児悪性固形腫瘍の治療成績は目覚ましく向上したが、いまだ一部の腫瘍の予後は著しく不良である。さらに現行の治療で幸いにも救命できた場合にも、副作用等によりその後のQOLが損なわれることが少なくない。本研究ではNKT細胞免疫系を用いた新規免疫細胞療法の開発を行うべく、前臨床的な研究をおこなった。NKT細胞は担がん小児患者においても検出され、それらをin vitroで増殖させることが可能であることがわかった。さらに患者由来のNKT細胞は代表的な小児悪性固形腫瘍である神経芽腫の培養細胞株に対し細胞傷害性をもつことが示された。本研究の結果は新たな免疫細胞療法の開発の礎となると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Novel 1p tumour suppressor Dnmt1- associated protein 1 regulates MYCN/ ataxia telangiectasia mutated/p53 pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Takenobu H, Ohira M, Nakazawa A, Yoshida S, Akita N, Shimozato O, Iwama A, Nakagawara A, Kamijo T
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 50 ページ: 1555-1565
• [雑誌論文] Novel 1p tumour suppressor Dnmt1-associated protein 1 regulates MYCN/ataxia telangiectasia mutated/p53 pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Takenobu H, Ohira M, Nakazawa A, Yoshida S, Akita N, Shimozato O, Iwama A, Nakagawara A, Kamijo T.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 50 号: 8 ページ: 1555-1565
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2014.01.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current therapeutic strategies for childhood hepatic tumors : surgical and interventional treatments for hepatoblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 18 ページ: 962-968
• [雑誌論文] Optimal surgical treatment and urological outcomes in boys with pelvic and urogenital rhabdomyosarcomas and soft tissue sarcomas (2013)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Saito T, Mitsunaga T, Nakata M, Terui E, Komatsu S, Mise N, Harada K, Iwai J, Higashimoto Y, Okimoto Y, Kakuda H, Ochiai H, Hino M, Homma S, Osa Y, Yoshida H
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 巻: 29 ページ: 1077-1082
• [雑誌論文] NKT Cells as an Ideal Anti- Tumor Immunotherapeutic (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii SI, Shimizu K, Okamoto Y, Kunii N, Nakayama T, Motohashi S, Taniguchi M
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 2 ページ: 409-409
• [雑誌論文] Current therapeutic strategies for childhood hepatic tumors: surgical and interventional treatments for hepatoblastoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 18 号: 6 ページ: 962-968
  • DOI: 10.1007/s10147-013-0625-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cisplatin plus pirarubicin-based JPLT2 chemotherapy for hepatoblastoma: experience and future of the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor (JPLT) (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiyama E, Ueda Y, Onitake Y, Kurihara S, Watanabe K, Hishiki T, Tajiri T, Ida K, Yano M, Kondo S, Oue T; Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 29 号: 10 ページ: 1071-1075
  • DOI: 10.1007/s00383-013-3399-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optimal surgical treatment and urological outcomes in boys with pelvic and urogenital rhabdomyosarcomas and soft tissue sarcomas. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T, Saito T, Mitsunaga T, Nakata M, Terui E, Komatsu S, Mise N, Harada K, Iwai J, Higashimoto Y, Okimoto Y, Kakuda H, Ochiai H, Hino M, Homma S, Osa Y, Yoshida H.Ｈ
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 29 号: 10 ページ: 1077-1082
  • DOI: 10.1007/s00383-013-3400-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] NKT Cells as an Ideal Anti-Tumor Immunotherapeutic. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii SI, Shimizu K, Okamoto Y, Kunii N, Nakayama T, Motohashi S, Taniguchi M
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 2 ページ: 409-409
• [雑誌論文] Novel adaptor protein Shf interacts with ALK receptor and negatively regulates its downstream signals in neuroblastoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takagi D
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 5 ページ: 563-572
  • DOI: 10.1111/cas.12115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical strategies for unresectable hepato- blastomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Tajiri T, Kimura O, Fumino S, Furukawa T, Iehara T, Souzaki R, Kinoshita Y, Koga Y, Suminoe A, Hara T, Kohashi K, Oda Y, Hishiki T, Hosoi H, Hiyama E, Taguchi T
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 巻: 47 ページ: 2194-2198
• [雑誌論文] Regulation of memory CD4 T-cell pool size and function by natural killer T cells in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwamura C, Shinoda K, Endo Y, Watanabe Y, Tumes DJ, Motohashi S, Kawahara K, Kinjo Y, Nakayama T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 109 ページ: 16992-16997
• [雑誌論文] Accumulation of activated invariant natural killer T cells in the tumor microenvironment afterα- galactosylceramide - pulsed antigen presenting cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagato K, Motohashi S, Ishibashi F, Okita K, Yamasaki K, Moriya Y, Hoshino H, Yoshida S, Hanaoka H, Fujii S, Taniguchi M, Yoshino I, Nakayama T
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 32 ページ: 1071-1081
• [雑誌論文] Surgical strategies for unresectable hepatoblastomas. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tajiri T, Hiyama E, et al
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery. 巻: 47 号: 12 ページ: 2194-2198
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2012.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of memory CD4 T-cell pool size and function by natural killer T cells in vivo. 109(42) : 16992-16997 (2012). (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwamura, C., Shinoda, K., Endo, Y., Watanabe, Y., Tumes, J. D., Motohashi, S., Kawahara, K., Kinjo, Y., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 109 号: 42 ページ: 16992-16997
  • DOI: 10.1073/pnas.1203494109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor Sox4 is a downstream target of signaling by the cytokine TGF-・ and suppresses TH2 differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara, M., Yamashita, M., Shinoda, K., Tofukuji, S., Onodera, A., Shinnakasu, R., Motohashi, S., Hosokawa, H., Tumes, D., Iwamura, C., Lefebvre, V., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nat. Immunol 巻: 13(8) 号: 8 ページ: 778-786
  • DOI: 10.1038/ni.2362
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of Activated Invariant Natural Killer T Cells in the Tumor Microenvironment after α-Galactosylceramide-Pulsed Antigen Presenting Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagato K, Motohashi S, Ishibashi F, Okita K, Yamasaki K, Moriya Y, Hoshino H, Yoshida S, Hanaoka H, Fujii SI, Taniguchi M, Yoshino I, Nakayama T.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 32 号: 5 ページ: 1071-81
  • DOI: 10.1007/s10875-012-9697-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Murine Schnurri-2 controls Natural Killer cell function and lymphoma development (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, J., Iwamura, C., Mitsumori, K., Hosokawa, H., Sasaki, T., Takahashi, M., Tanaka, H., Kaneko, K., Hanazawa, A., Watanabe, Y., Shinoda, K., Tumes, D., Motohashi, S., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Leuk.Lymphoma 巻: 53 号: 3 ページ: 479-486
  • DOI: 10.3109/10428194.2011.625099
  • 査読あり
• [雑誌論文] NLRR1 enhances EGF-mediated MYCN induction in neuroblastoma and accelerates tumor growth in vivo. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hossain S
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 72 号: 17 ページ: 4587-4596
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-0943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-tumor immune responses induced by iNKT cell-based immunotherapy for lung cancer and head and neck cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohashi S, et al
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 140 ページ: 167-176
• [雑誌論文] Induction of NKT cell-specific immune responses in cancer tissues after NKT cell-targeted adoptive immunotherapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Motohashi S, et al
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 138 ページ: 256-265
• [雑誌論文] Migration and immunological reaction after the administration ofαGalCer-pulsed antigen-presenting cells into the submucosa of patients with head and neck cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Motohashi S, et al
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 60 ページ: 207-215
• [雑誌論文] Anti-tumor immune responses induced by iNKT cell-based immunotherapy for lung cancer and head and neck cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Motohashi et al
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 140 ページ: 167-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of NKT cell-specific immune responses in cancer tissues after NKT cell-targeted adoptive immunotherapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Motohashi S, et al
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 138 ページ: 255-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Migration and immunological reaction after the administration of αGalCer-pulsed antigen-presenting cells into the submucosa of patients with head and neck cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki M, Motohashi S, et al
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 60 ページ: 207-215
  • 査読あり
• [学会発表] 小児悪性固形腫瘍に対するNKT細胞系を用いた新規免疫療法の開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菱木知郎
  • 学会等名: 第50回日本小児外科学会学術集会
  • 年月日: 2013-05-29
• [学会発表] 小児悪性固形腫瘍に対するNKT細胞系を用いた新規免疫療法の開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菱木知郎
  • 学会等名: 第50回 日本小児外科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 神経芽腫細胞に対するNKT細胞によるADCC増強効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三瀬 直子, 菱木 知郎, 斎藤 武, 照井 慶太, 光永 哲也, 中田 光政, 國井 直樹, 藤川 陽, 堀中 敦史, 鎌田 稔子, 蒔田 勇治, 内田 亮介, 伊原 史英, 吉田 英生, 本橋 新一郎
  • 学会等名: 第55回 日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Review of surgical treatment in patients enrolled in the JNBSG high risk neuroblastoma clinical trial (A phase II study of multidisciplinary approach to establish standard treatment for advanced neuroblastoma) (2012)
  • 著者名/発表者名: 菱木知郎
  • 学会等名: A report from Japan Neuroblatoma Study Group (JNBSG).第54回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] 小児悪性固形腫瘍に対するNKT細胞系を用いた新規免疫療法の開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菱木知郎
  • 学会等名: 第54回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] 神経芽腫細胞に対するNKT細胞によるADCC増強効果の検討
  • 著者名/発表者名: 三瀬直子, 菱木知郎, 斎藤武, 照井慶太, 光永哲也, 中田光政, 國井直樹, 藤川陽, 堀中敦史, 鎌田稔子, 蒔田勇治, 内田亮介, 伊原史英, 吉田英生, 本橋新一郎
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] Review of surgical treatment in patients enrolled in the JNBSG high risk neuroblastoma clinical trial (A phase II study of multidisciplinary approach to establish standard treatment for advanced neuroblastoma) ̶ A report from Japan Neuroblatoma Study Group (JNBSG)
  • 著者名/発表者名: 菱木 知郎
  • 学会等名: 第５４回 日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 小児悪性固形腫瘍に対する NKT 細胞系を用いた新規免疫療法の開発研究
  • 著者名/発表者名: 菱木 知郎
  • 学会等名: 第５４回 日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 横浜