新規蛋白質ナオフェンはエンドトキシンによる肝障害を制御する新たな因子となりうるか

• 研究課題/領域番号: 23592689
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 救急医学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 馮 国剛 愛知医科大学, 医学部, 講師 (70351111)
• 研究分担者: 本田 隆 (本多 隆) 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (10378052)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: エンドトキシン(LPS) / クッパー細胞ptosis / TNFα / caspase-3 / アポトーシス / Bcl-2 / Bcl-xL / cytochrome c / LPS / クッパー細胞、 / bupivacaine / NF-κB / エンドトキシン / クッパー細胞 / プロポフォール / WD-repeat protein / チトクロムｃ

研究概要

細菌の内毒素であるエンドトキシン(LPS)による肝障害において新規タンパク質naofen(WD-repeat domainを有するので、WDR35とも言われる)の役割を調べてきた。LPSはクッパー細胞を活性化させ、TNFαなどの炎症性サイトカインを遊離することによって肝細胞のnaofen発現を増加させる。増加したNaofenは細胞のアポトーシスを抑制す物質であるBcl-2,Bcl-xLの発現を抑制し、肝細胞のアポトーシスを誘導したことを明らかにした。これらの実験結果から、エンドトキシン血症による肝障害の治療に際して、naofenが新たな標的分子になる可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Naofen promotes TNF-α-mediated apoptosis of hepatocytes by activating caspase-3 in lipopolysaccharide-treated rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fan JH, Feng GG, Huang L, Tang GD, Jiang HX, Xu J.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20(17) 号: 17 ページ: 4963-4971
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i17.4963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Expression of WD repeat -Containing Protein 35 via CaMKK/AMPK Activation in Bupivacaine- Treated Neuro2a Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Huang L, Kondo F, Gosho M, Feng GG, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 5 ページ: e98185-e98185
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0098185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of WD repeat-containing protein 35 via nuclear factor-kappa B activation in bupivacaine-treated Neuro2a cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Huang L, Kondo F, Harato M, Feng GG, Ishikawa N, Fujiwara Y, Okada S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(1) 号: 1 ページ: e86336-e86336
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive fibrosis significantly correlates with hepatocellular carcinoma in patients with a sustained virological response. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1. Tachi Y, Hirai T, Miyata A, Ohara K, Iida T, Ishizu Y, Kuzuya T, Honda T
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 238-246
  • DOI: 10.1111/hepr.12331
  • 査読あり
• [雑誌論文] An increase in lesion density can predict lower local recurrence after transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Imai N, Katano Y, Kuzuya T, Honda T, Hayashi K, Ishigami M, et al
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 60 ページ: 965-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the efficacy of ribavirin plus peginterferon alfa-2b for chronic hepatitis C infection in patients with and without coagulation disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Katano Y, Kuzuya T, Hayashi K, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Nakano I, Ishikawa T, Toyoda H, Kumada T, Yamamoto K, Matsushita T, Kojima T, Takamatsu J, Goto H
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 85(2) 号: 2 ページ: 228-234
  • DOI: 10.1002/jmv.23444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pegylated interferon monotherapy in patients with chronic hepatitis C with low viremia and its relationship to mutations in the NS5A region and the single nucleotide polymorphism of interleukin-28B. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Katano Y, Masuda H, Ishizu I, Kuzuya T, Honda T, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Nakano I, Ishikawa T, Urano F, Yoshioka K, Toyoda H, Kumada T, Goto H.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 号: 6 ページ: 580-588
  • DOI: 10.1111/hepr.12005
  • NAID: 10031194559
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of WD repeat-containing protein 35 (WDR35) stimulated by domoic acid in rat hippocampus: involvement of reactive oxygen species generation and p38 mitogen-activated protein kinase activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsunekawa K, Kondo F, Okada T, Feng GG, Huang L, Ishikawa N, Okada S.
  • 雑誌名: BMC Neurosci. 巻: - 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/1471-2202-14-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bupivacaine-induced apoptosis independently of WDR35 expression in mouse neuroblastoma Neuro2a cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harato M, Huang L, Kondo F, Tsunekawa K, Feng GG, Fan JH, Ishikawa N, Fujiwara Y, Okada S.
  • 雑誌名: BMC Neurosci. 巻: - 号: 1 ページ: 149-149
  • DOI: 10.1186/1471-2202-13-149
  • 査読あり
• [雑誌論文] An increase in lesion density can predict lower local recurrence after transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: 2. Imai N, Katano Y, Kuzuya T, Honda T, Hayashi K, Ishigami M,
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology 巻: 60(125) ページ: 965-970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of naofen in apoptosis of hepatocytes induced by lipopolysaccharide throughmitochondrial signaling in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Fan JH, Feng GG, Huang L, Tsunekawa K, Honda T,et al
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 42 ページ: 696-705
  • NAID: 10031144286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of early viral dynamics during peginterferon and ribavirin combination therapy based on genetic polymorphisms near the IL28B gene in patients infected with HCV genotype 1b. (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Kumada T, Tada T, Hayashi K, Honda T, Katano Y, Goto H, Kawaguchi T, Murakami Y, Matsuda F.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 84 号: 1 ページ: 61-70
  • DOI: 10.1002/jmv.22272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical impact of HFE mutations in Japanese patients with chronic hepatitis C. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishizu Y, Katano Y, Honda T, Hayashi K, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Nakano I, Goto H.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 27 号: 6 ページ: 1112-6
  • DOI: 10.1111/j.1440-1746.2011.06976.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence of hepatitis C virus genotype 1a in Japan and correlation of mutations in the NS5A region and single-nucleotide polymorphism of interleukin-28B with the response to combination therapy with pegylated-interferon-alpha 2b and ribavirin. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Katano Y, Kuzuya T, Tachi Y, Honda T, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Ishikawa T, Nakano I, Urano F, Yoshioka K, Toyoda H, Kumada T, Goto H.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 84 号: 3 ページ: 438-44
  • DOI: 10.1002/jmv.23207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of naofen in apoptosis of hepatocytes induced by lipopolysaccharide through mitochondrial signaling in rats. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fan JH, Feng GG, Huang L, Tsunekawa K, Honda T, Katano Y, Hirooka Y, Goto H, Kandatsu N, Ando K, Fujiwara Y, Koide T, Okada S, Ishikawa N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 42 号: 7 ページ: 696-705
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.00972.x
  • NAID: 10031144286
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role of naofen in apoptosis of hepatocytes induced by lipopolysaccharide through mitochondrial signaling in rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Jun-Hua Fan, Guo-Gang Feng, Lei Huang, Koji Tsunekawa, Takashi Honda
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中
  • NAID: 10031144286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive value of early viral dynamics during peginterferon and ribavirin combination therapy based on genetic polymorphisms near the IL28B gene in patients infected with HCV genotype 1b (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Kumada T, Tada T, Hayashi K, Honda T
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 84 ページ: 61-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Naofen on Enzyme Activities of Serine Proteases and Matrix Metallo-proteinases (2011)
  • 著者名/発表者名: Orapin Wongsawatkul, Guo-Gang Feng, et al
  • 雑誌名: International Journal of Pharmacology 巻: 7 号: 3 ページ: 388-393
  • DOI: 10.3923/ijp.2011.388.393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of interleukin 28B and mutations in the core and NS5A region of hepatitis C virus with response to peg-interferon and ribavirin therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Katano Y, Honda T, et al
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 31(9) ページ: 1359-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of interleukin 28B and mutations in the core and NS5A region of hepatitis C virus with response to peg-interferon and ribavirin therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Katano Y, Honda T, Ishigami M, Itoh A, Hirooka Y, Ishikawa T
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 31 ページ: 1359-1365
  • 査読あり
• [学会発表] NF-κBはWDR35の発現に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 馮国剛、黄磊、石川直久
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] AMPKはbupivacine処理Neuro2a細胞におけるWDR35の発現に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.黄磊、近藤文雄、馮国剛、藤澤明子。AMPKはbupivacine処理Neuro2a細胞におけるWDR35の発現に関与する。第87回日本薬理学会年会。2014.3.19-21.仙台
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] NF-κＢはWDR35の発現に関与する (2014)
  • 著者名/発表者名: 馮 国剛、黄 磊、石川 直久、近藤 文雄、岡田 尚志郎
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] LPSを投与したラット肝細胞のアポトーシスに対するプロポフォールの保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 馮国剛、神立伸久
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Bupivacine処理Neuro2a細胞におけるWDR35の発現に対するNF-κBの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 黄磊、近藤文雄、馮国剛、恒川幸司
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Clinical doses of propofol reduce sepsis-induced hepatocyte apoptosis via regulation of TNFαexpression in the rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kinoshita, Kazuo Ando, Guo-Gang Feng, et al
  • 学会等名: ANESTHESIOLOGY^TM2013 annual meeting in U.S
  • 発表場所: San Francisco
• [学会発表] Clinical doses of propofol reduce sepsis-induced hepatocyte apoptosis via regulation of TNFα expression in the rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kinoshita, Kazuo Ando, Guo-Gang Feng, Jiazeng Li, Jiazhen Jiang, Takahiko Akahori, Eri Matsunag, Emi Nakamura, Yoshihiro Fujiwara
  • 学会等名: ANESTHESIOLOGY 2013 annual meeting in U.S.
  • 発表場所: San Francisco
• [学会発表] Effect of combination therapy peginterferon alfa-2b and ribavirin on prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels (2013)
  • 著者名/発表者名: 1. Takashi Honda, Yoshiaki Katano, Satoshi Nakano, Yoji Ishizu, Teiji Kuzuya, Kazuhiko Hayashi, Masatoshi Ishigami, Hidemi Goto
  • 学会等名: DDW2013 （米国消化器病週間）
  • 発表場所: Orlando
• [学会発表] HBe抗体陽性B型慢性肝炎における経過予測に必要なウイルス遺伝子変異の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 本多 隆、片野義明、後藤秀実
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京都
• [学会発表] LPSを投与したラット肝細胞のアポトーシスに対するプロポフォールの保護作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 馮 国剛、神立 伸久、黄 磊、近藤 文雄、石川 直久、藤原 祥、岡田 尚志郎
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] ドウモイ酸投与ラットの海馬における新規生体内物質Naofenの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 恒川幸司、近藤文雄、黄磊、馮国剛
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ブピバカインはNeuro2a細胞におけるnaofen発現を増加させる (2012)
  • 著者名/発表者名: 黄磊、馮国剛、范俊華、恒川幸司
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] A Case of HBeAgSerocoversion with Emerged Mutation of rt M 204 I/V in the Patients with Hepatitis B and HIV (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Katano Y, Kuzuya T, Tachi Y, Hayashi K
  • 学会等名: アジア太平洋肝臓学会議 (APASL)
  • 発表場所: タイペイ
• [学会発表] 新規生体内物質naofenはミトコンドリア経路を介してLPSにより誘導される肝細胞アポトーシスを促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 馮国剛、范俊華、黄磊、石川直久
  • 学会等名: 第20回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学薬学総合研究棟
• [学会発表] 新規生体内物質naofenはミトコンドリア経路を介してＬＰＳにより誘導される肝細胞アポトーシスを促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 馮 国剛、范 俊華、黄 磊、石川 直久、岡田 尚志郎
  • 学会等名: 第20回日本Cell Death学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学 （薬学総合研究棟)
• [学会発表] Efficacy of Combination Therapy Peginterferon Alfa-2B and Rebavirin on Prevention of Hepatocellular Carcinoma in order Patients with Chronic Hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Katano Y, Kuzuya T, Tachi Y, Hayashi K
  • 学会等名: 米国肝臓学会議 （AASLD）
  • 発表場所: サンフランシスコ
• [学会発表] HIV、HBV重複感染例でHBVに対するラミブジン耐性株の出現後HBe抗体陽性が持続し肝炎が沈静化した1例 (2011)
  • 著者名/発表者名: 本多 隆, 片野 義明, 中野 聡, 増田 寛子, 及部 祐加子
  • 学会等名: 第39回日本肝臓学会西部会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] LPSは肝臓でnaofen発現を増加させてアポトーシスを引き起こす (2010)
  • 著者名/発表者名: 范俊華、馮国剛、恒川幸司、石川直久
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪