口腔扁平上皮がん細胞の上皮増殖因子による増殖調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23592927
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 安部 喜八郎 九州大学, 大学病院, 准教授 (20117055)
• 研究分担者: 伊東 祐之 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (80037506) ; 中村 誠司 九州大学, 歯学研究科(研究院), 教授 (60189040) ; 森田 浩光 九州大学, 大学病院, 助教 (30380463)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2011年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2013年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 口腔扁平上皮癌 / 細胞増殖 / EGF受容体 / 浸透圧感受性クロライドチャネル

研究概要

本研究の目的は、口腔扁平上皮癌細胞(HST-1)および摘出がん組織における上皮増殖因子
(EGF)受容体と浸透圧感受性クロライドチャネルとの細胞内シグナル伝達系を介した制御機構の解明である。
以前よりVSORは細胞増殖に関係し、VSORを抑制することによりアポトーシスが誘導されることやVSORに対するEGF受容体の関与が報告されていた。我々の電気生理実験の結果においてもVSORのEGF受容体による制御が確認されていたが、その後の生化学的実験により、VSORの活性化および抑制のいずれの場合もEGF受容体のリン酸化およびその下流のAktおよびErkの両者のリン酸化が起きていることが判明した。詳細としては、低浸透圧刺激(245mOsM)時には一時的な(数十分単位)AktおよびErkの活性化が起き、細胞増殖が促進されたのに対し、阻害薬投与時にも、同様に一時的なAktおよびErkの活性化が起き、一度不活性化した後にアポトーシスが起きてくる日単位(24時間以降)より再活性化が起きることが判明した。このことは、HST-1細胞において、
VSORによるEGF受容体下流のAktおよびErkの活性化が細胞増殖および細胞死の両者に関係していることが示唆された。一方で、VSORの分子実体を発見すべくTMEM16Aに焦点を絞り、RNA干渉により効果を観察し、電流としての減弱は確認されたものの、TMEM16Aの新規特異的阻害薬の投与によっても細胞死は起こらなかった。以上の結果から、TMEM16Aは浸透圧制御に一部関わっているものの、VSORの分子実体そのものではないことが判明した。今後、VSORの分子実体が解明され、そのことが口腔扁平上皮がん治療の一助となることが望まれる。

研究成果

• [雑誌論文] Myogenic tone is impaired at low arterial pressure in mice deficient in the low voltage-activated CaV3.1 T-type Ca^<2+> channel. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bjorling K., Morita H., Olsen MF., Prodan A., Hansen PB., Lory P., Holstein-Rathlou NH., Jensen LJ.
  • 雑誌名: Acta Physiologica 巻: 2013(in press) 号: 4 ページ: 709-20
  • DOI: 10.1111/apha.12066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous cardiac troponin T modulates Ca(2+)-mediated smooth muscle contraction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kajioka S
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 979-979
  • DOI: 10.1038/srep00979
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual signaling pathways of arterial constriction by extracellular uridine 5'-triphosphate in the rat. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara M, Morita H, Matsuda M, Umebayashi H, Kajioka S, Ito S, Nishida M, Inoue R, Futatsuki T, Yamazaki J, Mori Y, Inoue R, Ito Y, Abe K, Hirata M
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 115 ページ: 293-308
  • NAID: 10029892471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diphosphate regulation of adenosine triphosphate sensitive potassium channel in human bladder smooth muscle cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kajioka S, Shahab N, Asano H, Morita H, Sugihara M, Takahashi-Yanaga F, Yoshihara T, Nakayama S, Seki N, Naito S
  • 雑誌名: J Urol 巻: 186 ページ: 736-44
  • 査読あり
• [学会発表] ビスホスホネート服用歴および顎骨への放射線治療歴がある患者に歯根挺出により抜歯適応歯の機能回復が可能となった一症例. (2012)
  • 著者名/発表者名: 森田浩光、山下陽子、古澤綾、吉本尚平、今井裕子、二木寿子、安部喜八郎
  • 学会等名: 第29回日本障害者歯科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] 先天性表皮水疱症患者の口腔衛生管理についての一症例. (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤木恵津子、立野麗子、二木寿子、森田浩光、安部喜八郎
  • 学会等名: 第29回日本障害者歯科学会総会・学術大会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2012-09-30
• [学会発表] エナメル上皮腫細胞による新たな直接骨溶解機構. (2012)
  • 著者名/発表者名: 森田浩光、吉本尚平、中村誠司、平田雅人、安部喜八郎
  • 学会等名: 第54回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 福島県郡山市
  • 年月日: 2012-09-16
• [学会発表] 口腔扁平上皮がん細胞における浸透圧感受性クロライドチャネルを介した増殖制御機構
  • 著者名/発表者名: 森田 浩光、梅林 久範、竹内 弘、平田 雅人、安部 喜八郎
  • 学会等名: 第53回歯科基礎医学会学術大会・総会
  • 発表場所: 岐阜県長良川国際会議場
• [学会発表] Pathologic bone demineralization by V-ATPase in ameloblastoma.
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Morita, Kihachiro Abe
  • 学会等名: 41st Annual Meeting ＆ Exhibition of the American Association of Dental Research
  • 発表場所: 米国フロリダ州タンパ・コンべンションセンター
• [学会発表] Metabolic modulation of vascular distinctive P2X receptors by intracellular ATP in rat arterial smooth muscle.
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Morita, Hisanori Umebayashi, Megumi Sugihara, Hiroshi Takeuchi, Kihachiro Abe, Masato Hirata, Yushi Ito
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • 発表場所: 米国フロリダ州オーランド・コンべンションセンター