抗酸化物質を用いた口腔癌周囲環境中の活性酸素を治療標的とした新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 23592953
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松沢 祐介 北海道大学, 歯学研究科(研究院), 助教 (30351620)
• 研究分担者: 大賀 則孝 北海道大学, 大学院歯学研究科, 助教 (40548202) ; 樋田 京子 北海道大学, 大学院歯学研究科, 特任准教授 (40399952)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 腫瘍血管内皮細胞 / 活性酸素 / 染色体異常 / 抗酸化剤 / 抗酸化物質 / 口腔癌 / 腫瘍微小環境

研究概要

今回、腫瘍血管内皮細胞における活性酸素(ROS)を介したさまざまなシグナル伝達が血管新生能に与える影響を与えるかについて検討した。
低酸素低血清下でROSが蓄積し、その際の細胞の生存率は腫瘍血管内皮では有意に高いことがわかった。また，ピオシアニン処理によって腫瘍血管内皮においてROSの誘導をすると VEGFシグナリングが活性化することがわかり、抗酸化物質であるカテキンによりこのシグナル活性化は抑制された。またROSは血管内皮のaneuploidyも引き起こすことがわかった。本研究においてROSが腫瘍血管内皮細胞の生存活性に関与していることや腫瘍血管新生阻害剤としての抗酸化剤の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Hypoxia-induced reactive oxygen species cause chromosomal abnormalities in endothelial cells in the tumor microenvironment (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondoh M., Ohga N., Akiyama K., Hida Y., Maishi N., Alam Mohammad Towfik, Inoue N., Shindoh M. and Hida K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8(11) 号: 11 ページ: e80349-e80349
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080349
  • NAID: 120005367415
  • 査読あり
• [雑誌論文] A liposomal delivery system that targets liver endothelial cells based on a new peptide motif present in the ApoB-100 sequence (2013)
  • 著者名/発表者名: Akhter A., Hayashi Y., Sakurai Y., Ohga N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: Int J Pharm 巻: 456(1) ページ: 195-201
  • NAID: 120005394547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysyl oxidase secreted by tumour endothelial cells Promotes angiogenesis and metastasiso (2013)
  • 著者名/発表者名: Osawa T., et al., Ohga N., Akiyama K., Hida Y., Kitayama K., Kawamoto T, , Yamamoto K., Maishi N., Kondoh M., Onodera Y., Fujie M., Nonomura K., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 109(8) 号: 8 ページ: 2237-2247
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.535
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of liposomal size on the targeted delivery of doxorubicin to Integrin alpha)v(beta)3-expressing tumor endothelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kibria G., Hatakeyama H., Ohga N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 34(22) ページ: 5617-5627
  • NAID: 120005307930
  • 査読あり
• [雑誌論文] An approach to transgene expression in liver endothelial cells using a liposome-based gene vector coated with hyaluronic acid (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y., Hashida M., Hayashi Y., Tabata M., Hyodo M., Naznin Ara., Ohga N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102(9) ページ: 3119-3127
  • 査読あり
• [雑誌論文] The F-prostaglandin receptor is a novel marker for tumor endothelial cells in renal cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K., Ohga N., Maishi N., Hida Y., Kitayama K., Kawamoto T., Osawa T., Suzuki Y., Shinohara N., Nonomura K., Shindoh M., Hida K.
  • 雑誌名: Pathol. Int. 巻: 63(1) 号: 1 ページ: 37-44
  • DOI: 10.1111/pin.12031
  • 査読あり
• [雑誌論文] 二段階口蓋形成術を施行した片側完全唇顎口蓋裂児における咬合関係の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澁川統代子、三古谷忠、松沢祐介、伊藤裕美、曾我部いづみ、山本栄治、戸塚靖則、鄭漢忠
  • 雑誌名: 北海道歯学会雑誌 巻: 33号2巻 ページ: 140-152
  • NAID: 10031165918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of parathyroid hormone-related protein confers malignant potential to mucoepidermoid carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamine K, KitamuraT
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29(6) 号: 6 ページ: 2114-8
  • DOI: 10.3892/or.2013.2393
  • 査読あり
• [雑誌論文] 二段階口蓋形成術を施行した片側完全唇顎口蓋裂児における咬合関係の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澁川統代子，三古谷忠，松沢祐介，伊藤裕美，曾我部いづみ，山本栄治，戸塚靖則，鄭 漢忠
  • 雑誌名: 北海道歯誌 巻: 33(2)
  • NAID: 10031165918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a novel DNA aptamer ligand against primary cultured tumor endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Naznin Ara., Hyodo M., Ohga N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(12)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostacyclin receptor in tumor endothelial cells promotes angiogenesis in an autocrine manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Osawa T., Ohga N., Hida Y., Kitayama K., Akiyama K., Onodera Y., Fujie M., Shinohara N., Nonomura K., Shindoh M. , Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103(6) ページ: 1038-1044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-derived microvesicles induce proangiogenic phenotype in endothelial cells via endocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto T., Ohga N., Akiyama K., Hirata N., Kitahara S, Maishi N., Osawa T., Yamamoto K., Kondoh M., Shindoh M., Hida Y., Hida K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(3)
  • NAID: 120005946706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biglycan is a specific marker and an autocrine angiogenic factor of tumour endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K. , Ohga N. , Hida Y., Maishi N., Kawamoto T., Kitayama K., Akiyama K., Osawa T., Kondoh M., Matsuda K., Onodera Y., Fujie M., Kaga K., Hirano S, Shinohara N., Shindoh M., Hida K
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 62(5) ページ: 309-317
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCR7 :A novel tumor endothelial marker in renal cell carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Maishi N., Ohga N., Hida Y., Akiyama K., Kitayama K., Osawa T., Onodera Y., Shinohara N., Nonomura K., Shindoh M., Hida K
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(3) ページ: 1294-1307
  • NAID: 10031185206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneity of Tumor Endothelial Cells : Comparison between Tumor Endothelial Cells Isolated from Highly Metastatic and Low Metastatic Tumors (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohga N., Ishikawa S., Maishi N., Akiyama K., Hida Y., Kawamoto T., Sadamoto Y., Osawa T.,Yamamoto K., Kondoh M., Ohmura H., Shinohara N., Nonomura K., Shindoh M., Hida K
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 180(3) ページ: 1283-1293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor endothelial cells acquire drug resistance by MDR1 upregulation via VEGF signaling in tumor microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K., Ohga N., Hida Y., Kawamoto T., Sadamoto Y., Ishikawa S., Maishi N., Akino T., Kondoh M., Matsuda A., Inoue N., Shindoh M. and Hida K
  • 雑誌名: J Controlled Release 巻: 153(2) ページ: 141-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual-ligand modification of PEGylated liposomes shows better cell selectivity and efficient gene delivery (2011)
  • 著者名/発表者名: Kibria G., Hatakeyama H., Ohga N., Hida K., Harashima H
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 130(1) ページ: 59-70
  • NAID: 120003660586
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 inhibition causes antiangiogenic effects on tumor endothelial and vascular progenitor cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Muraki C., Ohga N., Hida Y., Nishihara H., Kato Y., Tsuchiya K., Matsuda K., Totsuka Y., Shindoh M. and Hida K
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 130(1) ページ: 59-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] HuR keeps an angiogenic switch on by stabilizing mRNA of VEGF and COX-2 in tumor endothelium (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurosu T., Ohga N., Hida Y., Maishi N., Akiyama K., Kakuguchi W., Kuroshima T., Kondo M., Akino T., Totsuka Y., Shindoh M., Higashino F. and Hida K
  • 巻: 104(5)
  • ページ: 819-829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotype of tumor lymphatic vessels is a prognostic factor in human tongue squamous cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta Y., Hida K., Kitamura T., Higashino F., Ohga N., Fukushima K., Shindoh M
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 2(1) ページ: 79-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] 北海道大学病院高次口腔医療センターにおける口唇裂・口蓋裂患者の臨床統計的調査 (2011)
  • 著者名/発表者名: 三古谷忠、松沢祐介、曾我部いづみ、伊藤裕美、山本栄治、澁川統代子、金子知生、三上愛、今井智子、道念正樹、村上有二、渡辺政明、中村英司、井上農夫男、戸塚靖則
  • 雑誌名: 日本口蓋裂学会雑誌 巻: 36(3) ページ: 166-173
  • NAID: 10030794996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Novel Targets for Antiangiogenic Therapy by Comparing the Gene Expressions of Tumor and Normal Endothelial Cells
  • 著者名/発表者名: Otsubo T.Hida Y., Ohga N., Sato H., Kai T., Matsuki Y., Takasu H., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Shinohara N., Nonomura K., Hida K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] 歯の移植の実際と成功のポイント (2013)
  • 著者名/発表者名: 松沢祐介
  • 学会等名: 第58回日本口腔外科学会
  • 発表場所: 福岡国際会議議場・マリンメッセ福岡福岡
  • 年月日: 2013-10-13
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における新規予後因子Vasohibin-1 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ、大賀則孝、秋山廣輔、間石奈湖、北條敬之、大廣洋一、小野貢伸、戸塚靖則、鄭漢忠、樋田泰浩、進藤正信、佐藤靖史、樋田京子
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会
  • 発表場所: 北海道大学札幌
  • 年月日: 2013-10-12
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における新規予後因子Vasohibin-1の発現解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ、大賀則孝、秋山廣輔、間石奈湖、北條敬之、大廣洋一、小野貢伸、戸塚靖則、鄭漢忠、樋田泰浩、進藤正信、佐藤靖史、樋田京子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総
  • 発表場所: パシフィコ横浜横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Monocortical mandiblar bone grafting for reconstruction of alveolar cleft followed by implant placement (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Matsuzawa, Tadashi Mikoya, Toyoko Shibukawa, Izumi Sogabe, Yumi Ito, Kanchu Tei
  • 学会等名: report of a case.12^<th> International Congress on Cleft Lip/Palate and Related Craniofacial Anomalies
  • 発表場所: Hilton Orlando Lake Buena Vista, Orland, USA
• [学会発表] Monocortical mandiblar bone grafting for reconstruction of alveolar cleft followed by implant placement : report of a case (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Matsuzawa, Tadashi Mikoya, Toyoko Shibukawa, Izumi Sogabe, Yumi Ito, Kanchu Tei
  • 学会等名: 12th International Congress on Cleft Lip/Palate and Related Craniofacial Anomalies
  • 発表場所: Hilton Orland Lake Buena Vista(USA)
• [学会発表] Influence of alveolar cleft defect size on the success of monocortical mandibular bone grafting procedure for reconstruction of alveolar cleft (2013)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Mikoya, Yumi Ito, Yusuke Matsuzawa, Toyoko Shibukawa, Izumi Sogabe, Yumi Ito, Kanchu Tei
  • 学会等名: 12th International Congress on Cleft Lip/Palate and Related Craniofacial Anomalies
  • 発表場所: Hilton Orland Lake Buena Vista(USA)
• [学会発表] Comparison of dental arch relationship outcomes between one-and two-stage palatoplasty in unilateral cleft lip and palate (2013)
  • 著者名/発表者名: Toyoko Shibukawa, Tadashi Mikoya, Yusuke Matsuzawa, Yumi Ito, Izumi Sogabe, Yumi Ito, Kanchu Tei
  • 学会等名: 12th International Congress on Cleft Lip/Palate and Related Craniofacial Anomalies
  • 発表場所: Hilton Orland Lake Buena Vista(USA)
• [学会発表] 小児の歯の移植に関する臨床統計的検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松沢祐介,鄭漢忠
  • 学会等名: 第24回日本小児口腔外科学会
  • 発表場所: 愛知学院大学名古屋
  • 年月日: 2012-11-25
• [学会発表] 口蓋裂児の舌に発生したglial choristomaの1例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松沢祐介,三古谷忠,澁川統代子,曾我部いづみ,伊藤裕美,北村哲也,進藤正信
  • 学会等名: 第57回日本口腔外科学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜横浜
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Biglycan is a specific marker and an autocrine angiogenic factor of tumor endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K., Ohga N., Hida Y., Maishi N., Kawamoto T., Kitayama K., Akiyama K., Osawa T., Kondoh M., Kaga K., Shinohara N., Shindoh M., Hirano S., Hida K
  • 学会等名: the 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Rhein-Main Hallen, Wiesbaden, Germany
  • 年月日: 2012-06-05
• [学会発表] Characterization of stem-like tumor endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hida K., Omura H., Akiyama K., Ohga N., Maishi N., Kawamoto T., Kondoh ., Hida Y
  • 学会等名: The 20th annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization, The 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Tokushima Arts Foundation for Culture, Tokushima, Japan
• [学会発表] Biglycan is an autocrine angiogenic factor of tumor endothelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohga N., Yamamoto K., Hida Y., Maishi N., Kawamoto T., Shindoh M., Hida K
  • 学会等名: The 20th annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization, The 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Tokushima Arts Foundation for Culture, Tokushima, Japan
• [学会発表] Tumor endothelium acquires drugresistance by MDR1/P-gp upregulationand metronomic chemotherapycombined with P-gp inhibitor enhancesantiangiogenic activity in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama K., Ohga N., Hida Y., Maishi ., Alam Mohammad Towfik., Kawamoto T., Omura H., Yamada K., Torii C., Sakamoto H. Matsuda A., Hida K
  • 学会等名: The 20th annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and MedicineOrganization, The 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Tokushima Arts Foundation for Culture, Tokushima, Japan
• [学会発表] Hypoxia induces angiogenic factors andaneuploidy in micirovascular endothelialcells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondoh M., Ohga N., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Hida Y., Shindoh M., Hida K
  • 学会等名: The 20th annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization, The 10th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Tokushima Arts Foundation for Culture, Tokushima, Japan
• [学会発表] Hypoxia induces angiogenic factors andaneuploidy in micirovascular endothelialcells (2012)
  • 著者名/発表者名: 1. Kondoh M., Ohga N., Akiyama K., Maishi N., Kawamoto T., Hida Y., Shindoh M., Hida K.
  • 学会等名: The 20th annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島)
• [学会発表] 当科における顎裂部へのインプラントの適応 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松沢祐介,三古谷忠,澁川統代子,曾我部いづみ,伊藤裕美,井上農夫男,戸塚靖則
  • 学会等名: 第56回日本口腔外科学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場大阪
  • 年月日: 2011-10-23
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における新規予後因子Vasohibin-1
  • 著者名/発表者名: 鳥居ちさほ，大賀則孝，秋山廣輔，間石奈湖，北條敬之,大廣洋一，小野貢伸,戸塚靖則，鄭 漢忠，樋田泰浩，進藤正信，佐藤靖史, 樋田京子
  • 学会等名: 第46回北海道病理談話会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌における新規予後因子Vasohibin-1の発現解析
  • 著者名/発表者名: 2． 鳥居ちさほ，大賀則孝，秋山廣輔，間石奈湖，北條敬之,大廣洋一，小野貢伸,戸塚靖則，鄭 漢忠，樋田泰浩，進藤正信，佐藤靖史, 樋田京子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] 小児の歯の移植に関する臨床的検討
  • 著者名/発表者名: 阿部結奈，松沢祐介，鄭漢忠
  • 学会等名: 第５８回日本口腔外科学会総会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡（福岡市）
• [学会発表] 歯の移植の実際と成功のポイント
  • 著者名/発表者名: 松沢祐介
  • 学会等名: 第５８回日本口腔外科学会総会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡（福岡市）
• [学会発表] 腫瘍内低酸素環境と腫瘍血管内皮の異常性の関連
  • 著者名/発表者名: 2. 近藤美弥子、大賀則孝、樋田泰浩、秋山廣輔、間石奈湖、川本泰輔、進藤正信、樋田京子
  • 学会等名: 第92回北海道医学大会（第106回北海道癌談話会例会 腫瘍系分科会）
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館(札幌)
• [学会発表] 転移能の異なる腫瘍由来の血管内皮の特性解析
  • 著者名/発表者名: 3. 大賀則孝、石川修平、樋田泰浩、秋山廣輔、間石奈湖、川本泰輔、進藤正信、樋田京子
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションｾﾝﾀｰ(札幌)
• [図書] 今日の治療指針私はこう治療しているVolume55 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松沢祐介,総編集山口徹,北原光夫,福井次矢
  • 総ページ数: 1329
  • 出版者: 医学書院