発症予防を目指したアルツハイマー病の病態解明

• 研究課題/領域番号: 23617007
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 統合栄養科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 中川 敏幸 岐阜大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00271502)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 小胞体ストレス / ATF4 / GADD34 / eIF2alpha / アミロイドーベータ / eIF2α / アミロイド-β / PERK / GCN2 / アミロイドｰβ / メタボリック症候群 / 肥満 / 糖尿病

研究概要

アルツハイマー病の90％以上は遺伝子変異がなく、発症機構が不明のままである。そこで、アルツハイマー病の危険因子（糖尿病、肥満）に関連する小胞体ストレスシグナルからアミロイド-β産生機構の解明を目的とした。
本研究では、in vitroにおいて、小胞体ストレスはγ-セクレターゼ活性を促進し、アミロイド-β産生を増加させること、また、ケルセチンはeIF2α特異的な脱リン酸化関連遺伝子(GADD34)を誘導し、アミロイド-β産生を抑制することを明らかにした。さらに、加齢及びアルツハイマー病モデル（APP23）マウス脳にて、リン酸化eIF2αの発現が増加していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Polyglutamine expansion disturbs the endoplasmic reticulum formation, leading to caspase-7 activation through Bax (2014)
  • 著者名/発表者名: M asashi Ueda, Shimo Li, Masanori Itoh, Yoshika Hayakawa-Yano, Miao-xing Wang, Miki Hayakawa, Ryoko Hasebe-Matsubara, Kazunori Ohta, Eri Ohta, Akihito Mizuno, Yoko Hida, Munekazu Matsumoto, Huayue Chen, Toshiyuki Nakagawa
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 443 ページ: 1232-1238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyglutamine expansion disturbs the endoplasmic reticulum formation, leading to caspase-7 activation through Bax. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Ueda, Shimo Li, Masanori Itoh, Yoshika Hayakawa-Yano, Miao-xing Wang, Miki Hayakawa, Ryoko Hasebe-Matsubara, Kazunori Ohta, Eri Ohta, Akihito Mizuno, Yoko Hida, Munekazu Matsumoto, Huayue Chen, Toshiyuki Nakagawa.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 443 ページ: 1232-1238
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and sequence analysis of an extracellular protease from four bacillus strains (2013)
  • 著者名/発表者名: Xujun Han, Yuh Shiwa, Masanori Itoh, Tohru Suzuki, Hirofumi Yoshikawa, Toshiyuki Nakagawa, Hiroko Nagano
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem 巻: 77 ページ: 870-873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning and sequence analysis of an extracellular protease from four bacillus strains. (2013)
  • 著者名/発表者名: Xujun Han, Yuh Shiwa, Masanori Itoh, Tohru Suzuki, Hirofumi Yoshikawa, Toshiyuki Nakagawa, Hiroko Nagano.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 77 ページ: 870-873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Miao-xing Wang, ToshiyukiNakagawa. Olfaxin as a novel Prune2 isoform predominantly expressed in olfactory system (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimo Li, YoshikaHayakawa-Yano, MasanoriItoh, MasashiUeda, Kazunori Ohta, YoshihiroSuzuki, AkihitoMizuno, EriOhta, YokoHida
  • 雑誌名: Brain research 巻: 1488 ページ: 1-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Olfaxin as a novel Prune2 isoform predominantly expressed in olfactory system. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimo Li,YoshikaHayakawa-Yano,MasanoriItoh,MasashiUeda, Kazunori Ohta,YoshihiroSuzuki,AkihitoMizuno,EriOhta,YokoHida, Miao-xing Wang,ToshiyukiNakagawa
  • 雑誌名: brain research 巻: 1488 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2012.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress enhancesγ-secretase activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Mizuno A, Li S, Itoh M, Ueda M, Ohta E, Hida Y, Wang MX, Furoi M, Tsuzuki Y, Sobajima M, Bohmoto Y, Fukushima T, Kobori M, Inuzuka T, Nakagawa T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 416 ページ: 362-366
  • 査読あり
• [雑誌論文] 認知症 (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田和徳,中川敏幸
  • 雑誌名: Functional Food 巻: 5 ページ: 47-51
• [雑誌論文] ケルセチンとアルツハイマー病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田和徳,中川敏幸
  • 雑誌名: Functional Food 巻: 5 ページ: 135-138
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress enhances γ-secretase activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Mizuno A, Li S, Itoh M, Ueda M, Ohta E, Hida Y, Wang MX, Furoi M, Tsuzuki Y, Sobajima M, Bohmoto Y, Fukushima T, Kobori M, Inuzuka T, Nakagawa T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 416 号: 3-4 ページ: 362-366
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.042
  • 査読あり
• [学会発表] CUL4B PROMOTES APAF-1 POLYYUBIQUITINATION FOR CASPASE-9 ACTIVATION (2013)
  • 著者名/発表者名: Masanori Itoh, Eri Ohta, Yoko Hida, Miao-xing Wang, Masashi Ueda, Kazunori Ohta, Shimo Li, Akihito Mizuno, Tomomi Sunayama, Toshiyuki Nakagawa
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia
  • 発表場所: Suzhou(宿州)China
  • 年月日: 2013-04-16
• [学会発表] Activation of gamma-secretase by endoplasmic reticurum stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Ohta, Akihito Mizuno, Shimo Li, Masanori Itoh, Masashi Ueda, Yoko Hida, Miao-xing Wang, Wan-yu Lo, Toshiyuki Nakagawa
  • 学会等名: 42nd ANNUAL MEETING Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-10-15
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress leads to increase gamma-secretase activity and beta-amyloid production (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazunori Ohta, Akihito Mizuno, Shimo Li, Masashi Ueda, Masanori Itoh, Eri Ohta, Yoko Hida, Miao-xing Wang , Manabu Furoi, Yukihiro Tuzuki, Mituaki Sobajima, Yoshimasa Bohmoto, Tatsuya Fukushima, Toshituki Nakagawa
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜(3P-701)
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] A novel regulation mechanism of synaptic transmission by preseynapse-localizing Caymanataxia-related protein,Caytaxin (2011)
  • 著者名/発表者名: Masanori itoh, Shimo Li, Kazunori Ohta, Masashi Ueda, Yoko Hida, Yoshihiro Suzuki, Eri Ohta, Akihito Mizuno, Miao-xing Wang, Toshiyuki Nakagawa
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜(1P-0921)
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] The expression and localization of Prune2 and its novel isoform in the central neuvous system (2011)
  • 著者名/発表者名: S.LI, M.ITOH, K.OHTA, M.UEDA, A.MIZUNO, E.OHTA, Y.HIDA, M.WANG, K.YAKEUCHI, T.NAKAGAWA
  • 学会等名: 41th ANNUAL MEETING Neuroscience2011
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Endoplasmic reticulum stress leads to increase gamma-secretase activity and beta-amyloid production (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Ohta, A. Mizuno, S. Li, M. Ueda, M. Itoh, E. Ohta, Y. Hida, M. Wang , M. Furoi, Y. Tuzuki, M. Sobajima, Y. Bohmoto, T. Fukushima, T. Nakagawa
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] A novel regulation mechanism of synaptic transmission by preseynapse-localizing Caymanataxia-related protein,Caytaxin (2011)
  • 著者名/発表者名: M. itoh, S. Li, K. Ohta, M. Ueda, Y. Hida, Y. Suzuki, E. Ohta, A. Mizuno, M. Wang, T. Nakagawa
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] The expression and localization of Prune2 and its novel isoform in the central neuvous system (2011)
  • 著者名/発表者名: S.LI, M.ITOH, K.OHTA, M.UEDA, A.MIZUNO, E.OHTA, Y.HIDA, M.WANG, K.YAKEUCHI, T.NAKAGAWA
  • 学会等名: 41thANNUAL MEETING Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] CUL4B PROMOTES APAF-1 POLYYUBIQUITINATION FOR CASPASE-9 ACTIVATION.
  • 著者名/発表者名: Masanori Itoh, Eri Ohta, Yoko Hida, Miao-xing Wang, Masashi Ueda, Kazunori Ohta, Shimo Li, Akihito Mizuno, Tomomi Sunayama, Toshiyuki Nakagawa.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia.
  • 発表場所: Suzhou（宿州） China
• [学会発表] Polyglutamine expansion affects morphology of the endoplasmic reticulum-mitochondria contact site, initiating cell death.
  • 著者名/発表者名: Masashi Ueda, Shimo Li, Masanori Itoh, Kazunori Ohta, Miao-xing Wang, Huayue Chen, K.Yamaguchi, K. Kuwata, Miki Hayakawa, Yoko Hida, Toshiyuki Nakagawa.
  • 学会等名: 43rd ANNUAL MEETING Neuroscience.
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Activation of gamma-secretase by endoplasmic reticurum stress.
  • 著者名/発表者名: Kazunori Ohta, Akihito Mizuno, Shimo Li, Masanori Itoh, Masashi Ueda, Yoko Hida, Miao-xing Wang, Wan-yu Lo, Toshiyuki Nakagawa.
  • 学会等名: 42nd ANNUAL MEETING Neuroscience
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [備考]
  • URL: http://www1.gifu-u.ac.jp/~neurobio/
• [備考] http://www1.gifu-u.ac.jp/~neurobio/