ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによる酸化ストレス防御機構

• 研究課題/領域番号: 23650195
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / 酸化ストレス / 神経 / 神経変性疾患

研究概要

新規の膜型ユビキチンリガーゼMITOLはミトコンドリアに局在するユニークなユビキチンリガーゼであり、ミトコンドリアにおける機能が注目されている。本研究プロジェクトにおいて、MITOL の生理的基質を探索した結果、微小管関連タンパク質MAP1B-light chain1 (LC1)を同定することに成功した(PNAS 2012)。MITOL が神経細胞において一酸化窒素によってS-ニトロ化されたLC1を特異的に認識し、ユビキチン・プロテアソーム経路を介して分解を促進することにより、LC1 の過剰蓄積によるミトコンドリア機能不全を防御していることを見出し、ミトコンドリアによる新しい酸化ストレスに防御機構の存在を示唆した。さらに、MITOLがmitofusin2 (Mfn2)を介してミトコンドリアと小胞体との接着に関与していることを明らかにした(Mol. Cell 2012)。酸化ストレス反応におけるミトコンドリアと小胞体との情報伝達系の重要性が示唆されており、今後MITOLを介した新たな酸化ストレス防御機構の発見が期待できる

研究成果

• [雑誌論文] MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via Mitofusin2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A., Nagashima, S., Tokuyama, T., Amo, T., Matsuki, Y., Ishido, S., Kudo, Y., McBride, H.M., Fukuda, T., Matsushita, T., Inatome, R., and C Yanagi, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 51 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.04.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mitochondrial ubiquitin ligase MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria interaction via mitofusin2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial ubiquitin ligase MITOL blocks S-nitrosylated MAP1B-light chain 1-mediated mitochondrial dysfunction and neuronal cell death (2012)
  • 著者名/発表者名: Yonashiro, R., Kimijima, Y., Shimura, T., Kawaguchi, K., Fukuda, T., Inatome, R., and Yanagi, S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 109(7) 号: 7 ページ: 2382-2387
  • DOI: 10.1073/pnas.1114985109
  • 査読あり
• [雑誌論文] CRAG protects neuronal cells against cytotoxicity of expanded polyglutamine protein partially via c-fos-dependent AP-1 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, S., Fukuda, T., Kubota, Y., Sugiura, A., Nakao, M., Inatome, R., and Yanagi, S
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 286(39) 号: 39 ページ: 33879-33889
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.234997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Inhibition of TNF-α Promoter Activity by Fanconi Anemia Prote in FANCD2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobuko Matsushita, Yujiro Endo, Koichi Sato, Hitoshi Kurumizaka, Takayuki Yamashita, Minoru Takata, Shigeru Yanagi
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6(電子媒体による発表) 号: 8 ページ: e23324-e23324
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0023324
  • 査読あり
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 歩、與那城亮、長島 駿、柳 茂
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] MITOL欠損が及ぼす細胞内への影響の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田有里,徳山剛士, 稲留涼子, 長島 駿, 石戸 聡, 柳 茂
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] CAMDI遺伝子ノックアウトマウスにおける大脳皮質の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山崎紘子、福田敏史、柳 茂
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] A critical role of CRAG in neuronal cell survival and possible use of CRAG as a gene therapy for neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Yanagi, S
  • 学会等名: The 11th biennial meeting of Asian Pacific Society for Neurochemistry (APSN), the 55th Meeting of Japanese Society for Neurochemistry (JSN)
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2012-10-02
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOL によるミトコンドリア機能調節と神経疾患 A role of mitochondrial ubiquitin ligas MITOL in mitochondrial function and neurological disorder Neuro2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柳 茂
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会 シンポジウム「神経系のミトコンドリア疾患学」
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] ファンコニ貧血蛋白FANCD2 によるNF-kappaB 転写制御機構の解析FANCD2 regulates NF-kappaB transcriptional activity (2011)
  • 著者名/発表者名: 松下暢子、菊間啓太、太田莉英子、〓龍介、徳山剛士、高田穣、胡桃坂仁志、山下孝之、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Analysis of the Fanconi Anemia pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: 菊間啓太、松下暢子、志村卓哉、川口浩平、吉田有里、加藤翔、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOL のS-ニトロシル化による活性制御機構の解析Regulation of ubiquitin ligase activity of MITOL by S-nitrosylation (2011)
  • 著者名/発表者名: 志村卓哉、與那城亮、川口浩平、柳茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOL の基質認識機構の解析.Analysis of substrate recognition of MITOL (2011)
  • 著者名/発表者名: 川口浩平、志村卓哉、加藤翔太、吉田有里、與那城亮、柳茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] TAX1BP1 欠損DT40 細胞の機能解析～NF-κB 転写活性亢進が細胞に与える影響の検討～Functional Analysis ofTAX1BP1 deficient cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田莉英子、松下暢子、〓龍介、徳山剛士、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Functional Analysis of CAMDI during hippocampus development (2011)
  • 著者名/発表者名: 服部晶、福田敏史、岩瀬彩香、須田幸司、三浦恒平、山崎紘子、渡部愛美、長島駿、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] 統合失調症脆弱遺伝子DISC1に関連する新規遺伝子CAMDIの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳茂
  • 学会等名: 第38回日本脳科学会
  • 発表場所: 那覇
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] S-ニトロ化MAP1B-LC1 によるミトコンドリア機能不全とMITOL による防御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳茂、杉浦歩、與那城亮
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会シンポジウム「疾患に関与するミトコンドリア研究の新展開」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼの機能解析と神経変性疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳茂
  • 学会等名: 厚生労働科学研究費補助金(難治性疾患克服研究事業)「神経変性疾患に関する調査研究班」の分科班「病態に根ざしたALSの新規治療法開発班」平成23年度ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] CRAG はc-fos 依存的なAP-1 の活性化を介して異常伸長したポリグルタミンの毒性から細胞を保護する CRAG protects neuronal cells against cytotoxicity of expanded polyglutamine protein partially via c-fos-dependent AP-1 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: 長島 駿、福田敏史、岩瀬彩香、三浦恒平、稲留涼子、柳 茂
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Functional regulation of Mfn2 by mitochondrial ubiquitin ligase MITOL (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A., Yanagi, S.
  • 学会等名: Mitochondrial Dynamics: from Mechanism to Disease
  • 発表場所: Sardinia, Italy
  • 年月日: 2011-09-12
• [学会発表] Role of Mitochondrial Ubiquitin Ligase MITOL in Mitochondrial Function (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagi, S., Sugiura, A., Inatome, R., Yonashiro, R
  • 学会等名: 5th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research-Asia(SFRR-Asia), 8th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine(ASMRM), 11th Conference of Japanese Society of Mitochondrial Research and Medicine(J-mit)
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] Role of Mitochondrial Ubiquitin Ligase MITOL in Mitochondrial Function. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yanagi, S
  • 学会等名: 5th Biennial Meeting of SFRR-Asia, 8th Conference of ASMRM, 11th Conference of J-mit(招待講演)
  • 発表場所: Kagoshima, Japan
• [学会発表] Functional regulation of Mfn2 by mitochondrial ubiquitin ligase MITOL. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A.
  • 学会等名: Mitochondrial Dynamics: from Mechanism to Disease
  • 発表場所: Sardinia, Italy
• [学会発表] S-ニトロ化MAP1B-LC1によるミトコンドリア機能不全とMITOLによる防御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 柳 茂
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOLのS-ニトロシル化による活性制御機構の解析 Regulation of ubiquitin ligase activity of MITOL by S-nitrosylation. (2011)
  • 著者名/発表者名: 志村 卓哉
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼ、MITOLの基質認識機構の解析 Analysis of substrate recognition of MITOL. (2011)
  • 著者名/発表者名: 川口 浩平
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] A critical role of CRAG in neuronal cell survival and possible use of CRAG as a gene therapy for neurodegenerative diseases.
  • 著者名/発表者名: Yanagi, S.
  • 学会等名: The 11th biennial meeting of Asian Pacific Society for Neurochemistry (APSN), the 55th Meeting of Japanese Society for Neurochemistry (JSN)(
  • 発表場所: Kobe
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLによるミトコンドリア機能調節と神経疾患 A role of mitochondrial ubiquitin ligas MITOL in mitochondrial function and neurological disorder
  • 著者名/発表者名: 柳 茂
  • 学会等名: Neuro2012 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアユビキチンリガーゼMITOLの機能解析
  • 著者名/発表者名: 杉浦 歩
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] MITOL欠損が及ぼす細胞内への影響の解析
  • 著者名/発表者名: 吉田有里
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] CAMDI遺伝子ノックアウトマウスにおける大脳皮質の解析
  • 著者名/発表者名: 山崎紘子
  • 学会等名: 第86回日本生化学会年会
  • 発表場所: 福岡