グリア-神経乳酸シャトルによる記憶形成と脳老化調節機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23650198
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2012); (財)東京都医学総合研究所 (2011)
• 研究代表者: 齊藤 実 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 参事研究員 (50261839)
• 研究分担者: 堀内 純二 (堀内 純二郎) 首都大学東京, 理工学研究科, 准教授 (80392364)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 老化 / 学習記憶 / ショウジョウバエ / ピルビン酸カルボキシラーゼ / D-セリン / (1)学習記憶 / (2)老化 / (3)グリア / (4)乳酸 / (5)ショウジョウバエ

研究概要

加齢性記憶障害は脳老化の重要な指標であり、ショウジョウバエではグリアにあるミトコンドリアタンパクのピルビン酸カルボキシラーゼ(PC)活性が、加齢に伴い上昇することが原因の一つである。本研究では「PCの活性上昇に伴うグリア-神経乳酸シャトル(GNLS)の抑制が記憶障害の原因である」との仮説を立て検証を試みたが、仮説を十分に実証する証拠は得られなかった。PCの活性上昇はオキサロ酢酸とオキサロ酢酸から産生されるアスパラギン酸の生合成を上昇させる。これら化合物はD-セリンを産生するセリンラセマーゼ(SR)を阻害する。そこで老齢体でD-セリンレベルを調べたところ、顕著な低下がみられた。またPCの過剰発現体でもD-セリンレベルの低下がみられ、さらに老齢体、PC過剰発現体いずれの記憶障害もD-セリン摂取により改善された。D-セリンはグリア由来のNMDA受容体アゴニストであり、学習記憶に関連したシナプス可塑性の発現に必須の役割を担っている。以上の結果から加齢によりPC活性が上昇したことでSR活性が阻害され、D-セリン合成が低下したことが記憶障害の原因であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 記憶改善に向けた新たな進展:軽度の空腹状態は長期記憶形成を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤 実
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 32 ページ: 452-453
• [雑誌論文] Fasting Launches CRTC to Facilitate Long-term Memory Formation in Drosophila (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirano, Y., Masuda, T., Naganos, S., Matsuno, M., Ueno, K., Miyashita, T., Horiuchi, J., and Saitoe M
  • 雑誌名: Science 巻: 339 ページ: 443-446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term enhancement of synaptic transmission between antennal lobe and mushroom body in cultured Drosophila brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueno, K, Naganos, S., Hirano, Y., Horiuchi, J., and Saitoe M
  • 雑誌名: J. Physiol 巻: 591 ページ: 287-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perlecan regulates bidirectional Wnt signaling at the Drosophila neuromuscular junction (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamimura K, Ueno K, Nakagawa J, Hamada R, Saitoe M, Maeda N
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 200 ページ: 219-233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fasting launches CRTC to facilitate long-term memory formation in Drosophila. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirano, Y., Masuda, T., Naganos, S., Matsuno, M., Ueno, K., Miyashita, T., Horiuchi, J., Saitoe, M.
  • 雑誌名: Science 巻: 339 号: 6118 ページ: 443-446
  • DOI: 10.1126/science.1227170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term enhancement of synaptic transmission between antennal lobe and mushroom body in cultured Drosophila brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ueno, K., Naganos, S., Hirano, Y., Horiuchi, J., Saitoe, M.
  • 雑誌名: J Physiol. 巻: 591 号: 1 ページ: 287-302
  • DOI: 10.1113/jphysiol.2012.242909
  • 査読あり
• [雑誌論文] 記憶改善に向けた新たな進展：軽度の空腹状態は長期記憶形成を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 32 ページ: 452-453
• [雑誌論文] Mg^<2+> block of Drosophila NMDA receptors is required for long-term memory formation and CREB-dependent gene expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, T., Oda, Y., Horiuchi, J., Yin, J.C., Morimoto, T., and Saitoe M
  • 雑誌名: Neuron 巻: 74 ページ: 887-898
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the Drosophila insulin receptor substrate, CHICO, impair olfactory associative learning (2012)
  • 著者名/発表者名: Naganos, S., Horiuchi, J., and Saitoe, M
  • 雑誌名: Neurosci. Res 巻: 73 ページ: 49-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species are not involved in the onset of age-related memory impairment in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirano, Y., Kuriyama, Y., Miyashita, T., Horiuchi, J., and Saitoe, M
  • 雑誌名: Genes, Brain and Behavior 巻: 11 ページ: 79-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mg2+ block of Drosophila NMDA receptors is required for long-term memory formation and CREB-dependent gene expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, T., Oda, Y., Horiuchi, J., Yin, J. C-P., Morimoto, T., Saitoe, M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 74 号: 5 ページ: 887-898
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.03.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mg2+ block of Drosophila NMDA receptors is required for long-term memory formation and CREB-dependent gene expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Oda Y, Horiuchi J, Yin JC, Morimoto T, Saitoe M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in the Drosophila insulin receptor substrate, CHICO, impair olfactory associative learning (2012)
  • 著者名/発表者名: Naganos S, Horiuchi J, Saitoe M
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 73 号: 1 ページ: 49-55
  • DOI: 10.1016/j.neures.2012.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive oxygen species are not involved in the onset of age-related memory impairment in Drosophila (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Kuriyama Y, Miyashita T, Horiuchi J, Saitoe M
  • 雑誌名: Genes Brain and Behavior 巻: 1 号: 1 ページ: 79-86
  • DOI: 10.1111/j.1601-183x.2011.00748.x
  • 査読あり
• [学会発表] The rest interval dependent MAPK activation forms and sustains c-fos and CREB transcriptional cycling required for long-term memory (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮下知之、齊藤 実
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会ワークショップ「遺伝子発現とタンパク質分解によって産み出される記憶制御のダイナミクス」
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Long-term enhancement in the mushroom body in cultured Drosophila brain: Cellular substrate for olfactory learning (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Saitoe M
  • 学会等名: International symposium on organization and function of the nervous system
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-27
• [学会発表] 神経可塑性に伴うリン酸化プロファイルの網羅的解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、亀谷富由樹、長谷川成人、齊藤 実
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] ショウジョウバエの神経筋接合部の形成においてパールカンはWntの双方向性シグナルを調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: 神村圭亮、上野耕平、中川 淳、齊藤 実、前田信明
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] 長期記憶形成に必要な神経-グリア相互作用 日本神経科学大会シンポジウム (2012)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、齊藤 実
  • 学会等名: 個々の神経細胞の働きを俯瞰して見る脳機能
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] ショウジョウバエの匂い連合学習で形成される2種類の記憶成分 (2012)
  • 著者名/発表者名: 長野慎太郎、上野耕平、齊藤 実
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] ショウジョウバエにおいて飢餓は、CREB/CRTC経路の活性化により長期記憶形成を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤 実、長野慎太郎、松野元美、上野耕平、宮下知之、堀内純二郎
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] 活性型CREBと抑制型CREBの比を調節するメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮下知之、齊藤 実
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] Food deprivation facilitates long-term memory formation through activation of the CREB co-activator (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Naganos S, Matsuno M, Ueno K, Miyashita T, Horiuchi J, Saitoe M
  • 学会等名: CRTC in Drosophila. in Neurofly
  • 発表場所: Padua, Italy
  • 年月日: 2012-09-05
• [学会発表] 食事制限による非特異的な長期記憶促進効果とその分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 実、平野恭敬
  • 学会等名: 包括脳ワークショップ公開班会議
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-07-26
• [学会発表] Maintenance of long-term memory requires persistent regulation of gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] in vivo imaging analysis of neural plasticity in mushroom body neurons. 「Visualization and optic control of neural circuit underlying behavior」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会ワークショップ
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-13
• [学会発表] ショウジョウバエを用いて何が記憶を作るのかを知り、記憶が出来るところを見る (2011)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 実
  • 学会等名: バイオカンファレンス2011
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Learning-related synaptic plasticity in the Drosophila mushroom bodies require correlated activation of NMDA, acetylcholine and dopamine D1 receptors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Naganos S, Saitoe M
  • 学会等名: in Neurobiology of Drosophila
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
  • 年月日: 2011-10-06
• [学会発表] Maintenance of long-term memory requires persistent regulation of gene expression (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Saitoe M
  • 学会等名: in Neurobiology of Drosophila
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 長期記憶の保持には持続的な遺伝子発現制御が必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 平野恭敬、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] Correlated activation of dopamine receptor is an essential for associative synaptic plasticity relevant to olfactory aversive memory (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、長野慎太郎、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Neuron-glia interaction via Drosophila CAM Klingon modulates Repo-mediated glial gene expression required for long-term memory formation (2011)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Regulation of Drosophila age-related memory impairment by glial cells. in Learning and Memory (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitoe M
  • 学会等名: A Synthesis of Flies and Honeybees Janelia Farm HHMI Conference
  • 発表場所: Janelia Farm Research Campus, VA, USA
  • 年月日: 2011-05-16
• [学会発表] in vivo imaging analysis of neural plasticity in mushroom body neurons. 「Visualization and optic control of neural circuit underlying behavior」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会ワークショップ(招待講演)
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Correlated activation of dopamine receptor is an essential for associative synaptic plasticity relevant to olfactory aversive memory. (2011)
  • 著者名/発表者名: 上野耕平、長野慎太郎、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] mediated glial gene expression required for long-term memory formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、齊藤 実
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Maintenance of long-term memory requires persistent regulation of gene expression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirano Y, Saitoe M.
  • 学会等名: Neurobiology of Drosophila.
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
• [学会発表] Learning-related synaptic plasticity in the Drosophila mushroom bodies require correlated activation of NMDA, acetylcholine and dopamine D1 receptors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ueno K, Naganos S, Saitoe M.
  • 学会等名: Neurobiology of Drosophila.
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, NY, USA
• [学会発表] Learning and Memory: A Synthesis of Flies and Honeybees Janelia Farm HHMI Conference. (招待講演) (2001)
  • 著者名/発表者名: Saitoe M
  • 学会等名: Regulation of Drosophila age-related memory impairment by glial cells.(招待講演)
  • 発表場所: Janelia Farm Research Campus, VA, USA
• [学会発表] The rest interval dependent MAPK activation forms and sustains c-fos and CREB transcriptional cycling required for long-term memory.
  • 著者名/発表者名: 齊藤 実
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 長期記憶形成に必要な神経－グリア相互作用
  • 著者名/発表者名: 松野元美
  • 学会等名: 日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 招待講演
• [備考] ようこそ東京都医学総合研究所学習記憶プロジェクトHPへ
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/memory/